LXR介导的Tfh细胞在SLE中的病理意义研究

Liver X receptors (LXRs) have important roles in regulating the homeostasis of cholesterol and fatty acids. In addition to maintaining the homeostasis of cholesterol and fatty acids, LXRs also suppress inflammatory，cancer-related and autoimmune responses. A recent study report that increased expression of LXRβ in CD4+ T cells from systemic lupus erythematosus (SLE) patients, however, the dedicated immune-pathological mechanism remains largely unknown. Here, we found LXRβ specifically high expressed in Tfh cells and Lxrβ-/- mice exhibited impairment in Tfh development, B cell activation and antibodies production. Further, our data shown LXRβ regulated Tfh cells development and function in T cell-intrinsic manner. For B cells overactivation and autoantibodies production represent the main pathological mechanisms of SLE and for Tfh-mediated B cell activation and antibody secretion play pathogenically central roles in SLE, we preclude LXRβ promotes pathogenic Tfh cell generation in SLE. Our study aims to uncover a novel role for LXRβ in Tfh cells development and function which may represent a likely target for the treatment of SLE.

肝X受体（LXR）是脂质及胆固醇代谢重要转录调控因子，此外LXR在炎症、肿瘤以及自身免疫病中也发挥重要作用。研究表明：LXRβ的表达在CD4+ T细胞介导的系统性红斑狼疮（SLE）中显著升高，而LXRβ在SLE发病中的免疫机理尚待阐明。我们近期研究发现：LXRβ特异性的高水平表达于Tfh细胞中；LXRβ缺失导致Tfh发育障碍，进而引起B细胞活化及产生的抗体量显著下降；LXRβ通过T细胞内在的作用调控Tfh细胞分化发育与功能。基于B细胞过度活化和自身抗体产生过多是SLE发病主要的免疫机制，而Tfh细胞的主要功能是辅助B细胞产生抗体，我们提出“LXRβ通过调控Tfh细胞进而参与SLE的发病”。拟从以下方面进行验证：LXRβ缺失小鼠对狼疮易感性及LXRβ激动剂与抑制剂对动物狼疮疗效，旨在揭示LXRβ信号通路及其介导的Tfh细胞在SLE发病的免疫学机制，最终为SLE的临床治疗提供新策略和新靶标。

滤泡状辅助性T细胞（Tfh）是机体细胞免疫和体液免疫之间的桥梁，是粘膜免疫和抗感染免疫不可或缺的组成，同时Tfh,尤其是CCR7lo/-PD-1hi这群的免疫致病性 Tfh可通过辅助B细胞分泌自身抗体在自身免疫性疾病，如SLE中也发挥着关键的作用。探究Tfh细胞活化的机制对鉴定SLE的免疫治疗靶标具有重要的临床意义。我们的研究表明法尼醇 X 受体(FXR)促进Tfh细胞发育及其介导的抗体产生，表现为FXR KO小鼠Tfh细胞数量，B细胞活化及抗体分泌显著低于WT小鼠，通过骨髓嵌合体实验，我们进一步证明了FXR是通过细胞内在作用调控Tfh细胞的分化及功能。利用诱导的Pristane构建小鼠系统系红斑狼疮模型，我们发现FXR KO小鼠对Pristane诱导的SLE抵抗，表现为脾肿大程度明显较小、尿蛋白较低、肾小球损伤明显减轻。同时伴随Tfh 细胞尤其是CCR7lo/-PD-1hi致病性 Tfh 细胞的显著减少，以及自身抗体、 B 细胞活化及浆细胞在 T 细胞特异性 FXR 缺失小鼠明显减少的免疫表型。以上实验结果表明，FXR对Tfh细胞的调控作用可能自身免疫性疾病SLE的发生发展，对靶向FXR的SLE免疫治疗提供新的思路及理论基础，具有一定的临床转化意义。