基于阳离子聚合物/金纳米颗粒复合体的多功能基因载体的设计、制备及应用

Organic/inorganic composites show promising applications in biomedicine due to their advantage of combining different functions together. This project focuses on the fabrication of nanocomposites composed of cationic polymers and gold nanoparticles to improve gene transfection efficiency. The unique targeting gene carriers will be developed employing cationic polymer functionalized gold nanoparticles as the core via atom transfer radical polymerization (ATRP). First, gold nanoparticles with controlled sizes and morphologies will be synthesized. Then PDMAEMA chains with low molecular weight and PEG blocks could be combined with gold nanoparticles via ATRP to fabricate nanocomposite gene carriers with different morphologies and sizes. The carriers could be further attached with targeting molecules for tumor tissue through the following modification methods. Finally, the new type of gene carriers with high performances and multifunctions of imaging, therapy and targeting will be achieved. Moreover, facile in situ reduction reaction will be investigated to obtain organic/inorganic nanocomposite gene carriers employing linar, comb and star-shaped gene carriers as starting agents. This project will promote the combination of material sciences with biomedicine and open new avenues for the development of multifunctional gene delivery systems with high performances.

有机/无机复合材料具有将不同功能结合在一起的优势，在医用材料领域具有良好的应用前景。本项目将阳离子聚合物与金纳米颗粒作为基因载体的优势结合起来形成复合体以提高基因转染效率。拟利用原子转移自由基聚合（ATRP）和后续修饰手段，制备以阳离子聚合物功能化的金纳米颗粒为核心，具有靶向功能的新型基因载体。首先设计合成多种形貌及尺寸的金纳米颗粒为出发点，通过ATRP手段将低分子量PDMAEMA阳离子聚合物及PEG嵌段与金纳米颗粒有机结合在一起，以构建出不同形貌及尺寸的复合纳米基因载体；进而利用载体的后续修饰手段固定能与肿瘤特异性靶点相结合的靶向物，最终构建出集成像、治疗、靶向于一体的新型高效的多功能基因载体。此外，也尝试以不同线性、梳状及星状等基因载体为基体，探索简单易行的原位还原一步法构建高性能有机/无机复合基因载体。本研究将推动材料科学与生物医学的有机结合，加速高性能、多功能基因控释载体的研发。

将传统的阳离子聚合物与金纳米颗粒在基因转染中的优势结合起来，基于两者的复合体来构建基因载体，可以预期对提高基因转染效率是非常有利的。金纳米颗粒因其独特的光学性质、易修饰生物分子等特点有望用于构建高效低毒的基因载体，本项目从基因载体的形貌、尺寸、结构和表面性质等方面入手，通过对材料的设计构建以阳离子聚合物/金纳米颗粒复合体。首先发展了“Grafting from”的方法，利用ATRP反应将低分子量的PDMAEMA聚合物刷接枝到金纳米颗粒上制备基因载体，随后，有发展了“Grafting-onto” 的策略，利用Au-S键构建复合纳米载体，构建PGEA/Au复合载体。然后研究了不同尺寸和形貌的基因载体对基因转染性能的影响。结果表明，一维及尖角的结构有利于转染性能提高。在此基础上，设计合成了一维金纳米棒-氧化硅-量子点复合纳米载体、稀土纳米棒-金壳复合纳米载体、纤维素-金复合纳米载体、以及六角空心星形氧化硅-帽形金纳米载体等多功能的基因载体，结合形貌在内吞和转染中的优势，可以在同一纳米结构中实现光声、核磁、CT多模式成像引导的化疗、基因治疗和热疗等相结合的协同治疗，取得较好的治疗效果。这些低毒高效的多功能基因载体的构建对提高基因治疗的理论水平和实际应用都有很大的推动作用，也为癌症治疗提供了新的途径。