DNA损伤修复蛋白PARP-1在乳腺癌发生中的作用

DNA损伤引起的细胞应激反应是生命科学的前沿学科之一。DNA分子是生命的遗传物质基础。由于外源性和内源性的刺激，真核细胞中DNA分子的损伤不停发生，随之而来的是一系列细胞应激反应,包括蛋白质的修饰，以修复损伤的DNA，保证遗传物质的稳定性、抑制突变的产生及维持细胞寿命。DNA损伤修复基因的突变常导致人家族性遗传病并伴有肿瘤的发生。我们的前期研究已证明DNA损伤检测蛋白PARP-1及聚ADP核糖化在遗传稳定性和抑制小鼠乳腺上皮肿瘤发生中起重要作用。在小样本散发性乳腺癌的预实验中，我们发现8%的PARP-1基因突变。为进一步验证PARP-1在乳腺癌中的作用，我们计划在系统研究散发性和家族性乳腺癌PARP-1蛋白的表达，基因序列分析，并进一步在功能上研究突变的生物学作用。为探索乳腺癌的新致病基因，寻找新的治疗方法奠定理论基础。

DNA是生命的遗传物质基础。由于外源性或内源性刺激，真核细胞DNA分子的损伤不断的发生，随之而来的是一系列细胞应激反应，包括蛋白的的修饰，以修复损伤的DNA，保证遗传物质的稳定性、抑制突变的产生及维持细胞寿命。DNA损伤修复基因的突变常导致人类家族性遗传病并伴有肿瘤的发生。我们前期研究结果已注明DNA损伤检测蛋白PARP-1及聚ADP核糖化在维持基因组稳定性、抑制小鼠乳腺上皮细胞恶性转化起重要作用。为进一步验证PARP-1基因在人乳腺癌发生、发展中的作用，我们首先探讨了PARP-1 在乳腺增生性疾病发展过程中的作用。 通过对手术后经病理科诊断证实的乳腺非典型增生病例PARP-1原位表达分析发现，虽然PARP-1在乳腺导管上皮细胞在表达，随着非典型增生程度的加重，PARP-1 的表达强度升高，提示PARP-1在乳腺增生的发生中有一定的作用。同时，我们完成了85例中国北方人乳腺癌PARP-1基因全部外显子及部分外显子及内含子相关系列分析，发现5例肿瘤样本中存在PARP-1突变，提示PARP-1可能参与散发性乳腺癌的发生过程。重要的是我们发现尽管PARP-1在乳腺癌中呈高表达，而淋巴结转移灶中的肿瘤细胞PARP-1表达极低，提示PARP-1表达的降低可能与肿瘤细胞转移相关。应用体外培养的乳腺癌细胞系，我们还证明了PARP-1与乳腺癌相关基因Brca1有直接的相互作用，并调节Brca1的转录，进一步揭示了PARP-1与乳腺癌相关性。为进一步探索乳腺癌致病基因及可能的治疗新方法提供了理论基础。