阻断脑膜中动脉调控偏头痛痛觉传导通路的机制研究

世界卫生组织已经把严重偏头痛定位最致残的疾病，类同于痴呆，偏瘫和严重精神异常，仅我国就大约有超过1.2亿人遭受偏头痛困扰，反复发作的严重头痛不仅影响工作学习，降低生活质量，还和情感障碍等多种疾病密切相关。目前偏头痛的治疗依赖于长期服用药物，据统计我国每年用于治疗偏头痛支出费用超过1000亿元，造成严重家庭和社会负担。我们前期临床研究发现阻断脑膜中动脉血流可以有效控制疼痛发作，相关研究成果已发表于美国Otology&Neurotology杂志，并得到国外同行认可。本研究通过动物模型，探讨阻断脑膜中动脉对疼痛传导通路的影响，为外科治疗偏头痛提供理论基础。本研究成果将创新性的提出外科治疗偏头痛的全新概念，具有重大经济和社会效益。

偏头痛是临床最常见的原发性头痛，被世界卫生组织定为二十大致残病之一。尽管各国学者提出了包括三叉神经-血管学说，神经源性炎症学说等诸多假说，但在治疗领域仍未取得重大突破。我们基于临床病例观察发现，手术结扎脑膜中动脉联合切断岩浅大神经可显著缓解偏头痛的发作，在世界上率先提出以此手术来治疗顽固性偏头痛。然而手术阻断脑膜中动脉血流是如何调控偏头痛的痛觉传导通路以及偏头痛的发病机制这些问题均需进一步深入探讨。.实验目的：旨在探讨该手术控制偏头痛发作的机制，为偏头痛的手术治疗提供理论基础，并探索新的可靠的治疗偏头痛手段。.实验方法：建立硝酸甘油偏头痛和阻断脑膜中动脉治疗偏头痛动物模型并进行行为学评估，通过分子生物学方法研究降钙素基因相关肽（CGRP），p 物质（SP），c-fos 基因，TRPV1 受体，Artemin和GFRα3的表达变化。通过原代培养三叉神经节，探讨Artemin如何调控下游因子TRPV1和iNOS。.实验结果：（1）成功建立硝酸甘油偏头痛和阻断脑膜中动脉治疗偏头痛动物模型。（2）手术组大鼠静脉血CGRP和SP含量、三叉神经尾核c-fos mRNA和蛋白表达均低于硝酸甘油组和假手术组；TRPV1 受体在大鼠偏头痛动物模型三叉神经节及硬脑膜较对照组表达均增加。（3）偏头痛大鼠硬脑膜上Artemin在mRNA和蛋白水平表达增加，阻断脑膜中动脉可以降低 Artemin的表达水平；免疫荧光显示GFRα3表达于三叉神经节的胞体及位于硬脑膜的三叉神经节周围神经纤维内，硝酸甘油组大鼠三叉神经节内GFRα3mRNA水平和蛋白水平与对照组相比表达明显增加。（4）三叉神经节原代培养Artemin处理后P-P38，P-ERK1/2，TRPV1，iNOS蛋白表达水平均增加，P38，ERK1/2信号通路抑制剂可降低Artemin引起的TRPV1和iNOS高表达。.科学意义：（1）成功建立阻断脑膜中动脉治疗硝酸甘油偏头痛大鼠模型，证明脑膜中动脉在硝酸甘油诱发的大鼠偏头痛模型中起重要作用。（2）系统提出Artemin，TRPV1受体，GFRα3，c-fos基因，CGRP，SP的全新的偏头痛致病机制学说，这一系统学说为阻断脑膜中动脉治疗顽固性偏头痛提供了理论基础并更好的指导临床治疗，深入探讨了偏头痛的发病机制为偏头痛的治疗提供新的思路。