Wnt受体LRP5/6抑制肿瘤细胞转移的研究

恶性肿瘤是导致人类死亡的主要杀手。肿瘤细胞具有迁移性的特点，这一特点是导致90%以上肿瘤患者死亡的主要原因。目前仍没有阻止肿瘤细胞转移的有效治疗措施。Wnt信号通路在细胞增殖及细胞运动的调节过程中扮演了重要的角色。申请人已致力于Wnt信号通路的相关研究10余年。最近我们发现Wnt受体Frizzled（Frz）和LRP5/6在细胞膜上以结合状态存在这一全新的分子模型。LRP5/6通过这种结合可以抑制Wnt非经典途径的传导。进而，我们前期实验发现LRP5/6通过抑制非经典Wnt途径而抑制肿瘤细胞转移的可能性（Zhu W et al. Nature 2011 in submission）。本研究将为肿瘤细胞转移的机制及防治提供新的理论基础。

目前居住环境及生活习惯的改变使肿瘤的发病率呈现逐年递增的趋势。肿瘤细胞发生转移是患者致死的主要原因。如何能够遏制肿瘤细胞的转移是当今医学研究者急需攻克的难题。非经典WNT信号通路对细胞的运动有着重要的调节作用。但是该信号通路如何通过细胞膜表面受体传递信号仍然不是很清楚。我们发现的新的分子模型阐明Wnt受体Frizzled与其共受体LRP5/6可直接结合，并且这种结合是被LRP6的胞外端所调控的。更重要的是LRP5/6通过直接结合Frizzled抑制Frizzled介导的非经典信号通路的激活以及该信号通路调控的肿瘤转移。体外实验发现敲除内源LRP5/6可以促进非浸润性细胞发生迁移。体外体内实验都发现LRP6胞外端可溶性蛋白可抑制高迁移性细胞的迁移以及侵袭。我们进一步的研究发现不论在小鼠还是在人乳腺癌标本中，细胞膜表面LRP5/6的表达水平与肿瘤的转移呈负相关关系。我们的研究发现了一个前所未知的受体结合模型，揭示了LRP5/6抑制非经典信号通路的作用机制并为临床上应用LRP6的胞外端抑制肿瘤迁移提供了理论基础。本课题的研究成果有望为当今肿瘤治疗提供全新的治疗靶点。