Wnt受体LRP5/6阻止GPCR诱导的肿瘤转移的机制研究

The primary cause for cancer related deaths is tumor metastasis. Extracellular signaling, in particular G-protein coupled receptors (GPCRs), plays a crucial role during tumor metastasis. Our previous study showed that Wnt receptors LRP5/6 binding to Frizzled, can mediate the inhibition of tumor metastasis. Because LRP5/6 are single transmembrane receptors that can bind Frizzled, a seven transmembrane GPCR, we hence determined that LRP5/6 can directly bind to and mediate the function of various GPCRs, including CXCR4 which is involved in tumor metastasis. Our preliminary experiments further demonstrated that LRP6 inhibited the migration of CXCR4-induced tumor cells through its extracellular domain. Therefore, our current research aims to utilize purified extracellular domain of LRP6 (LRP6N) and transgenic mice expressing LRP6N to better understand the role of LRP5/6 in inhibiting tumor metastasis via regulation of GPCRs. These experiments can provide a theoretical basis for preclinical research and use of LRP6N secreted protein in preventing tumor metastasis.

肿瘤转移是肿瘤致死的最主要原因。细胞外信号(特别是GPCR信号系统)在诱导肿瘤细胞向远处迁移的过程中扮演了重要的角色。我们的前期研究发现Wnt受体LRP5/6可以与另一Wnt受体Frizzled结合而抑制Frizzled介导的肿瘤转移。由于LRP5/6为单层跨膜受体,而Frizzled为七层跨膜的GPCR，我们进而发现LRP5/6可以和Frizzled以外的很多GPCR直接结合并调控这些GPCR的功能。CXCR4是诱导肿瘤转移的代表性GPCR。我们前期的体外研究进一步发现LRP6通过它的胞外段抑制CXCR4诱导的肿瘤细胞的迁移。因此，本项目拟通过纯化LRP6胞外段蛋白(LRP6N)以及构建LRP6胞外段条件转基因鼠，在体内详细地解析LRP5/6通过调节GPCR对肿瘤转移的抑制作用。期待将分泌型LRP6N蛋白做到临床前期研究阶段。

肿瘤转移是肿瘤致死的最主要原因。细胞外信号(特别是GPCR信号系统)在诱导肿瘤细胞向远处迁移的过程中扮演了重要的角色。我们的前期研究发现Wnt受体LRP5/6可以与另一Wnt受体Frizzled结合而抑制Frizzled介导的肿瘤转移。由于LRP5/6为单层跨膜受体,而Frizzled为七层跨膜的GPCR，我们进而发现LRP5/6可以和Frizzled以外的很多GPCR直接结合并调控这些GPCR的功能。CXCR4是诱导肿瘤转移的代表性GPCR，我们前期的体外研究发现LRP6通过它的胞外段抑制CXCR4诱导的肿瘤细胞的迁移。本项目研究发现4T1 肿瘤模型中，血清 LRP6N 水平的下调与肿瘤转移同时发生。已发生转移的乳腺癌患者也具有下调的血清 LRP6N 水平。 但是 50%未检测到转移的乳腺癌患者也具有下调的血清 LRP6N 水平，临床数据显示这些具有下调 LRP6N 水平的患者的肿瘤相对于未下调患者的肿瘤处于更晚期。 4T1/LRP6N稳株在免疫缺陷裸鼠和免疫正常BALB/c鼠中均显示出显著减弱的肺转移能力。机制研究表明，LRP6N可以通过结合CXCR4竞争性抑制SDF-1与CXCR4的结合，从而抑制SDF-1/CXCR4信号通路的信号传递、细胞运动、乳腺癌肺转移以及肿瘤死亡的发生。在乳腺癌患者中，高表达CXCR4的乳腺癌患者预后较差，但是高表达LRP6能够显著改善高表达CXCR4患者的预后，而低表达LRP6能够恶化高表达CXCR4患者的预后。LRP6N可以显著抑制乳腺癌的肺转移，因此它很有希望成为一个新型的抗乳腺癌转移的药物。