β-arrestin2介导的FOXO1活性调控在CRPC侵袭转移中的作用研究

The invasion and metastasis of Castration-resistant prostate cancer (CRPC) is the leading cause of death caused by prostate cancer, but its exactly mechanism is still unclear. Recent studies have found that β-arrestin2 can affect the progress of androgen-dependent prostate cancer through negative regulation of AR signaling pathway, but the role of β-arrestin2 in CRPC is still blank. Our previous study found that the expression of β-arrestin2 in CRPC cells was significantly increased, andβ-arrestin2 has a different effect on the proliferation of androgen-dependent prostate cancer cells and CRPC cells which is related to the differences in the regulation of FOXO1 activity. We hypothesized that β-arrestin2 may play different roles at different stages of prostate cancer progress through the regulation of FOXO1 activity. This project intends to build CRPC cell lines with stable silencing expression of β-arrestin2 and the xenograft model of SCID mouse, study the role of β-arrestin2-mediated regulation of FOXO1 activity in the process of CRPC invasion and metastasis, preliminary clarify the effects and mechanism of β-arrestin2 in CRPC process, providing a new intervention strategies for the treatment of CRPC.

去势抵抗型前列腺癌（CRPC）的侵袭转移是前列腺癌致死的最主要原因，但其机制目前仍然不明。近来有研究发现β-arrestin2可以通过负性调控AR信号通路而影响雄激素依赖性前列腺癌的进展，但β-arrestin2在CRPC中的作用研究仍是空白。我们前期研究发现β-arrestin2在CRPC细胞中的表达明显升高，而且对雄激素依赖性前列腺癌细胞和CRPC细胞的增殖具有不同的影响，且该差异与其对FOXO1活性的调控有关。我们推测β-arrestin2可能通过对FOXO1活性的不同调控从而在前列腺癌的不同进展阶段发挥了不同的作用。本项目拟通过构建稳定沉默β-arrestin2表达的CRPC细胞株及相应的SCID鼠移植瘤模型，研究β-arrestin2介导的FOXO1活性调控在CRPC侵袭转移过程中的作用，初步阐明β-arrestin2影响CRPC侵袭转移的机制，为CRPC的治疗提供新的干预策略。

去势抵抗型前列腺癌（CRPC）的侵袭转移是前列腺癌致死的最主要原因，但其机制目前仍然不明。近来有研究发现β-arrestin2可以通过负性调控AR信号通路而影响雄激素依赖性前列腺癌的进展，但β-arrestin2在CRPC中的作用仍不清楚。本项目拟通过体外和体内实验研究β-arrestin2介导的FOXO1活性调控在CRPC进展过程中的作用，初步阐明β-arrestin2影响CRPC侵袭转移的机制，为CRPC的治疗提供新的干预策略。项目研究证实了β-arrestin2在体外和体内对CRPC细胞增殖、凋亡和侵袭转移的调控作用，并且阐明β-arrestin2可以通过对FOXO1活性及表达的负性调控从而促进CRPC进展的分子机制，同时项目进一步证实了β-arrestin2的同系物β-arrestin1可以分别通过FOXO3a和Wnt/β-catenin信号通路调控CRPC细胞增殖和侵袭转移的作用及机制，充实了β-arrestins蛋白的生物学功能研究并为深入揭示CRPC进展的分子机制提供了新的实验依据，有助于为CRPC的治疗提供新的干预策略。