苯并呋喃类化合物抗肿瘤血管生成作用的药物发现研究

大量研究表明肿瘤的发生、生长、浸润与转移和肿瘤血管生成作用密切相关，通过抑制肿瘤血管生成可以实现对恶性肿瘤的治疗。本项目前期研究工作发现苯并呋喃类化合物（ZCII-7）及潜在的苯并呋喃结构（ZLV-45）具有选择性抑制血管生成作用的活性；文献分析表明苯并呋喃结构不仅存在于天然活性小分子中也是一些临床药物分子的基本骨架，说明苯并呋喃结构是一类理想的药效骨架；本项目的研究目的就是在我们前期研究的基础上设计、合成、筛选并总结构效关系发现具有更高选择性和抑制血管生成活性的苯并呋喃类候选药物分子，在设计过程中改进先导化合物的一些性质包括脂、水溶解性，化合物的稳定性等是我们需要考虑的重要方面。根据这些目的我们已经设计了一系列化合物，同时我们已经具备了相关的合成方法基础和药物筛选等的基础。本项目研究所获得的血管生成作用的抑制剂最终可能被研发成为具有自主知识产权的、高效、高选择性的抗肿瘤创新药物。

本项目研究基于多个目的设计、合成、筛选发现具有更高选择性和抑制血管生成活性新的苯并呋喃类化合物：1）苯并呋喃类化合物的脂溶性和水溶性都比较差，通过引入特定的基团改善目标化合物的脂溶性，同时利用双键等能够多种官能团化的特点引入亲水官能团如羟基、氨基、羧基等，这样可以调整化合物的脂水分配能力；2）参考rule of five，通过结构多样性设计，一方面使亲水基团和疏水基团在整体分子中分布均匀，另一方面不仅设计和合成了具有基本苯并呋喃结构的化合物，同时设计和合成了苯并呋喃酮类化合物、二苯并呋喃类化合物等。.我们共合成160个化合物，已经发表报道了70多个化合物；考虑到知识产权问题，有90个左右化合物还没有报道。抑制HUVEC增殖活性优于ZCII-7（IC50≦4.0 uM）的化合物25个以上，在已发表的文章中已经报道的活性优于ZCII-7化合物有8个。我们在斑马鱼模型中已发现了5个以上化合物的体内抑制血管生成作用的活性： ZCII-7和ZLV-45对内皮细胞迁移和成管有明显的抑制功能， 10 uM 的ZCII-7（基本苯并呋喃结构）对斑马鱼的SIV（肠下血管）有明显的抑制作用；虽然Cpd8（苯并呋喃酮类）存在自身荧光影响，但Cpd8（10 uM）对斑马鱼的ISV（节间血管）已经显示有明显的抑制作用；Cpd11（苯并呋喃酮类）的前体化合物对HUVEC增殖具有一定抑制作用但对斑马鱼有明显的毒性作用，作为前药Cpd11对内皮细胞HUVEC增殖没有抑制活性，但300 uM的 Cpd11药物作用1天已经显示一定的抑制ISV作用，100 uM的 Cpd11作用2天后显示明显抑制ISV作用效果。这些结果表明结构差异对于药物的抑制血管生成作用方式和结果差异明显：基本苯并呋喃类结构为SIV抑制剂，而苯并呋喃酮为ISV抑制剂。这部分的结果我们正在整理中，计划在1年内完成专利申请和SCI论文投稿。.我们的研究表明核受体可能是这类结构化合物的重要作用靶标，因此这些化合物可能用于治疗肿瘤、关节炎、糖尿病，以及降血脂等。.我们还合成了具有抑制血管生成作用的Bengamide和Fumagillin类化合物，以便用于形成苯并呋喃类抑制剂与Bengamide或Fumagillin共轭复合物，这些共轭化合物在体内被分解成2个不同抑制血管生成作用机理的抑制剂从而增强这些化合物的抑制血管生成作用的能力。