Ly6C(mi)CD11b(hi)Ly6G(+)CXCR2(hi)细胞亚群促进肺癌进展及机制研究

靶向髓源抑制性细胞亚群(myeloid derived suppressor cells, MDSCs)的抗肿瘤策略方兴未艾，但该群细胞的异质性限制了其应用，因此MDSCs表型和功能的细分研究是进一步发挥其作用的保障。本课题组在荷3LL肺癌小鼠外周血中发现了明显区分的三个细胞亚群，研究发现随着肿瘤的进展，其中Ly6C(mi)CD11b(hi)Ly6G(+)CXCR2(hi)亚群的比例和数量显著增加；进一步研究发现3LL细胞培养上清及荷瘤小鼠血清中检测到大量的KC，MCP-1和VEGF，且3LL上清能够趋化大量的该亚群细胞。本课题旨在上述研究的基础上，进一步深入细化研究，明确荷瘤小鼠外周血中该细胞亚群的比例和数量与荷瘤小鼠肿瘤进展及生存期之间的相关性；阐明该亚群细胞促进肺癌进展的功能及相关机制；以期为肺癌免疫逃逸及机制提出新的解释，为肺癌的诊断、治疗策略的制定及预后的判断提供实验依据。

髓源抑制性细胞亚群(myeloid derived suppressor cells, MDSCs)抑制机体抗肿瘤免疫、促进肿瘤发展已形成共识，靶向MDSCs的抗肿瘤策略也蓬勃发展，但由于MDSCs的异质性，严重制约了其在临床抗肿瘤免疫中的应用价值。因此，寻找肿瘤微环境中真正具有靶向抗肿瘤价值的MDSCs亚群的研究尤其重要。我们前期的研究在荷3LL肺癌小鼠的外周血中发现了一群表型为Ly6G+Ly6CmiCD11bhiCXCR2hi细胞亚群，进一步研究发现该细胞亚群在荷瘤小鼠的外周血中的比例和数量随肿瘤进展显著增加，与荷瘤小鼠的生存期和是否肺转移显著相关。而且在肺癌患者外周血中找到了与该亚群细胞相应的细胞亚群，表型为CD33+CD34+CC11b+CXCR2+，该亚群细胞的比例与肺癌患者的肿瘤大小及生存期显著相关。为了进一步验证该现象，我们采用4T1乳腺癌动物模型做了进一步研究。与乳腺癌动物模型结果一致，该亚群细胞在荷瘤小鼠的外周血中的比例和数量显著影响肿瘤的大小、淋巴结的转移和荷瘤小鼠的生存期。因此，我们的研究证实荷瘤小鼠外周血中Ly6G+Ly6CmiCD11bhiCXCR2+/hi细胞亚群的百分比和数量与肺癌/乳腺癌的进展及生存期相关；该细胞亚群与肺癌的肺转移及乳腺癌的淋巴结转移显著相关。接下来我们进一步研究了该Ly6G+Ly6CmiCD11bhiCXCR2+/hi细胞亚群促进肿瘤进展和转移的机制。研究发现3LL/4T1细胞培养上清及荷瘤小鼠血清中检测到大量的趋化因子KC和MCP-1，该细胞培养上清能够趋化大量的该亚群细胞；沉默肿瘤细胞中KC/MCP-1的表达以及使用中和性抗阻均显著抑制该亚群细胞的趋化；显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤增长，增加脾脏、肿瘤组织中T细胞的数量，减少该亚群细胞肿瘤组织的浸润。研究发现该亚群细胞表达高水平的CD126/IL-6R，且IL-6刺激后CD126表达量增加，进一步研究证实IL-6/IL-6R相互作用促进该亚群细胞的肿瘤组织的浸润，该浸润的细胞亚群表达高水平的Fas/FasL，进一步诱导活化CD4T细胞的凋亡，抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，进而促进肿瘤的进展和转移。因此，荷瘤小鼠外周血中Ly6G+Ly6CmiCD11bhiCXCR2+/hi细胞亚群可能作为肿瘤诊断及治疗的潜在靶标。