信号分子在骨膜中的输运研究

The musculoskeletal system is an important system, which enables us to stand and move and protects our vital organs. Musculoskeletal diseases are among the most common causes of chronic disabilities worldwide. Throughout life, the tissue mass of bone and muscle are tightly correlated. Emerging evidence suggests that muscle and bone, being a functional unit, communicate with each other during tissue development and maintenance through secreting cellular and molecular factors. As an interface between bone and muscle, the periosteum can act as a molecular sieve, controlling the penetration and transport rates for signaling molecules involved in bone–muscle crosstalk. Understanding periosteum’s sieving property is crucial to further elucidating the mechanisms by which muscle and bone communicate with each other, that will help future development of new and efficient bone/muscle repair strategies. This study aims to investigate penetration and transport of various signaling molecules across periosteum using a novel bioimaging approach. We will also probe into the influence of animal age, bone type, and diseases on periosteum’s morphology and permeability, as well as the effect of mechanical stimulations on signaling molecule transport between bone and muscle. Accomplishment of this study will enrich our knowledge regarding the sieving property of periosteum to signaling molecules, explore the mechanisms of bone–muscle interaction using periosteum as an interface bridge, will help to obtain a better understanding of how to provide more effective management of bone and muscle disorders and make an effort to identify new therapeutics for musculoskeletal repair.

肌肉骨骼系统是一个重要系统，能使人类站立、移动并保护人体内的关键器官。在全球范围内，肌肉骨骼系统疾病是慢性致残的最常见原因之一。肌肉和骨骼作为一个整体，会在组织发育和维持过程中通过分泌细胞和分子因子互相通讯。作为肌骨组织的交界面，骨膜充当着“分子筛”的重要角色，它调控肌骨相互作用中信号分子的渗透和传输速率，因此，深入了解骨膜的筛分性能对于研究肌骨相互作用机制具有重要意义，有助于未来开发更有效的肌骨修复方法。本项目拟利用新型共聚焦影像方法研究各种信号分子在骨膜中的渗透传输；我们还将探究年龄、骨类型、疾病对骨膜形态和渗透性的影响；此外，我们将研究力学加载如何影响信号分子在肌骨之间的传输。我们希望通过本课题的研究，增强对骨膜作为“分子筛”角色的认识和研究，通过骨膜这一中间桥梁探索肌骨之间的相互作用，理解肌骨系统的生理病理机制，为未来研发更有效的肌骨修复方法做出一些有意义的尝试。

本项目对信号分子在骨细胞中的输运现象进行了深入探究，主要研究不同的生理条件对骨细胞形态和信号分子输运的影响。为了满足生殖和哺乳期间的高钙需求，女性骨骼的物质成分和超微结构发生显著的变化，在哺乳期间，骨细胞通过骨陷窝骨小管系统周边重构(PLR)，积极吸收周围基质，扩大其陷窝和小管，而断奶后这种变化则会迅速逆转。骨细胞是骨骼中数量最多的细胞，它具有重要的力学传感功能，而哺乳期的物质成分和微结构变化是如何改变骨细胞的物理化学环境的，之前的研究还没有过发现。在本项目中，我们开发了一种多尺度的孔隙弹性建模技术，以研究哺乳引起的应力、流体压力、流体流动和信号分子输运在多个长度尺度(全骨、多孔中轴皮质、骨陷窝骨小管孔隙系统(LCS)和骨细胞周围的细胞外基质(PCM))上的变化，研究对象是受到3N峰值载荷轴向压缩的小鼠胫骨，力学加载频率选择是0.5、2或4 Hz。基于之前的研究所发现的哺乳期和未生育小鼠的骨骼微结构测量，我们的模型表明，加载频率、LCS孔隙度和PCM密度是骨细胞力学传感、细胞间信号传导和物质代谢中的液体和溶质流动的主要决定因素。我们发现当加载频率为0.5 Hz时，哺乳诱导的LCS扩张和潜在的PCM减少促进了溶质输运和骨细胞通过原纤毛上的力学传感，但抑制了通过细胞膜上的流体剪切力和粘滞力的力学传感；有趣地是，我们发现加载频率为2或4 Hz时可以克服在0.5 Hz下发现的力学传感减弱，并且这种效果在4 Hz加载频率和更稀疏PCM的哺乳期骨骼中变得更加明显；更高的加载频率（2,4 Hz）和更稀疏的PCM会相互协同地增强骨细胞中以流动介导的力学传感和信号分子的扩散/对流输运。总结来看，哺乳诱导的微结构变化改变了骨细胞的局部环境，有利于代谢、力学传感和母体骨骼的断奶后恢复。本项目证实了在生殖和哺乳期间，骨细胞在平衡女性骨骼的新陈代谢和力学功能方面发挥重要作用，对预防及改善女性哺乳期骨质疏松提供了一些有意义的探索。