纤毛在早产儿视网膜早期病变中的病理学功能及分子机制

With the rapid development of medical technology and application, the survival rate of prematurity has been significantly improved. At the same time, the incidence rate of retinopathy of prematurity (ROP) is rising rapidly and become the social concern. However, due to the relative deficiency of research on the molecular mechanism, the clinical treatment is also relatively limited. We have established the mice models of oxygen-induced retinopathy (OIR）, which has been widely used in studies related to ROP. In our studies, we found the structure of cilia was disrupted before the photoreceptor cells apoptosis （late onset）. In the retina, the photoreceptor cells have a specialized organelle called photoreceptor cilia, which constitutes a sort of highway for photo-transduction proteins travelling. Accumulating evidence indicates that ciliary defects generally lead to photoreceptor dysfunction and retinal disease, however, the pathological function and molecular mechanism of cilia in retinal disease are largely unknown. The current project is aimed at photoreceptor cilia, and explore the related mechanisms by analyzing ciliary ultrastructure. Then we will study the molecular mechanisms of ROP through the in-depth genomic and proteomic analysis. In the end, we will analyze the related clinical samples and establish clinical treatment model for ROP, and investigate the pathological function and molecular mechanism of cilia in ROP, which will provide new basic theoretical knowledge and treatment strategies for retinal disease.

随着医疗科技的发展，早产儿的成活率大大提高，而早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP）的发病率也随之上升，由于对其相关机制的研究相对缺乏，临床治疗手段也相对局限。本项目早期研究建立了高氧所致视网膜病变（oxygen‑induced retinopathy, OIR）模型，模拟ROP；并且发现在感光细胞凋亡（发病晚期）之前，视网膜纤毛首先出现异常。纤毛在感光细胞中充当运输感光蛋白“高速公路”的功能，纤毛的异常会导致视网膜结构及功能的异常，但纤毛在ROP中的相关的功能以及分子机制还不清楚。在此基础上，本项目将锁定纤毛这一特殊结构，通过分析其超微结构来探究相关机制；并通过基因组学和蛋白组学的方式探究视网膜病变的分子机制；最后通过分析临床样本以及建立ROP临床治疗模型来探究纤毛在ROP中的病理学功能及机制，这将为视网膜病变提供新的理论依据和治疗策略。

氧气补给有效地降低了早产儿的致死率，但却是早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP）的主要致病因素。ROP，一种常见的早产儿眼部疾病，在全世界儿童致盲病因中占主导地位。目前，氧气的改变（早产儿首先高氧供给，之后恢复到正常氧气环境中）导致的视网膜血管异常增生以及随后的视网膜脱落，是ROP发病的主要诱因。而ROP的治疗手段，大都是针对干预异常增生的血管，比如激光治疗和冷冻疗法。而这些治疗方法，由于对正常组织的损伤而导致部分视力的丧失，其临床治疗效果欠佳。另外，还有一种抗VEGF治疗，其临床效果比较明显，但其复发率较高，并且存在潜在的副作用。.目前有限的临床治疗手段表明，发现新的临床治疗或者预防策略尤为重要，这就要求我们必须明确ROP视力损伤的发病机制。然而，ROP的早期病理特征以及发病机制仍不清楚，研究表明感光细胞可能参与到其中。感光细胞是负责把光信号转变为神经信号，并最终传递到大脑的一类神经细胞。感光细胞的结构大致可以分为三个部分：外段，由附着大量感光蛋白（如opsins）的膜状结构堆叠而成；内段，包含线粒体和其它细胞器，负责蛋白合成；中间的连接纤毛，负责把内段合成的感光蛋白以及组成外段的膜蛋白运输到外段。.连接纤毛在感光细胞中发挥着重要的作用，研究表明纤毛结构或者功能的异常会引起感光细胞受损甚至失明。然而，连接纤毛在ROP发病进程中是否也发挥作用并不清楚。本项目利用高氧诱导的视网膜病变（oxygen-induced retinopathy, OIR）小鼠模型，来模拟ROP，并发现，纤毛在OIR发病早期就出现异常解聚。而纤毛解聚明星分子，HDAC6，在OIR小鼠视网膜中，其蛋白水平显著上升，并且在纤毛上聚集。通过进一步的机制研究，我们揭示了OIR的发病机制：在受到氧气改变刺激之后，首先，ASK1被激活并促进了HDAC6的磷酸化，导致HDAC6与泛素连接酶VHL的相互作用降低，从而抑制了HDAC6的泛素化以及蛋白酶体降解途径。更重要的是，利用ASK1或者HDAC6的小分子抑制剂，能够有效地保护小鼠视网膜免受高氧刺激带来的损伤。这些发现阐明了ASK1/HDAC6介导的纤毛解聚在ROP中的病理学功能和分子机制，而靶向ASK1/HDAC6的小分子抑制剂也有望成为预防ROP的新的临床药物。