GBB-1细胞非自主性调控衰老机制研究

It is crucial to define the molecular events required to coordinate the aging rates between tissues. Nervous system plays an important role in modulating longevity via a cell non-autonomous way. In c.elegans, GABA signaling modulates longevity via metabotropic receptor GBB-1. Our recent data showed that GBB-1 acts in neurons to regulate lifespan depending on G protein/PLCβ/PKD pathway, whereas the downstream FOXO transcriptional factor DAF-16 functions in intestine to regulate lifespan. This raises the question whether GBB-1 signals DAF-16 through neuron-to-intestine cell non-autonomous way. To clarify this issue, we plan to screen for the neuronal signaling molecular(s) regulated by neuronal GBB-1. Then we will search the receptor and the signals between this receptor and DAF-16 in peripheral tissues. This study will extend this theme of regulation of whole organism and peripheral tissue status by neuronal signaling, and in this case, it will helpful to identify new promising targets of aging intervention in nervous system.

生物体不同组织间如何协调衰老进程是现阶段衰老领域的研究热点。对神经系统细胞非自主性调控衰老机制的研究有助于发现更有效的衰老干预靶点。我们的最新结果表明，线虫中重要的抑制性神经递质GABA通过作用于GPCR型膜受体GBB-1调控衰老，GBB-1在神经元中激活G蛋白/PLCβ/PKD信号途径调控衰老，而GBB-1的下游FOXO转录因子DAF-16则在外周组织中调控衰老。神经元中的GBB-1衰老信号如何传递到外周组织中尚未有研究报道。因此，在本项目中，我们将鉴定GBB-1调控衰老的特定神经元及其分泌的神经信号分子，寻找该信号分子在外周组织中的靶受体与信号通路,从而阐明GBB-1细胞非自主性调控衰老的精细机制。该研究有助于拓展人们对于神经系统调控外周组织衰老进程的认识，促进寻找更有效调控GBB-1信号通路从而干预衰老的靶点，为针对神经系统的衰老靶点发现提供新的理论依据。

生物体不同组织间如何协调衰老进程是现阶段衰老领域的研究热点。对神经系统细胞非自主性调控衰老机制的研究有助于发现更有效的衰老干预靶点。我们之前的研究表明，线虫中重要的抑制性神经递质GABA通过作用于GPCR型膜受体GBB-1调控衰老，但神经元中的GBB-1衰老信号如何传递到外周组织中尚不清楚。本项目围绕核心问题“GBB-1在神经系统引发的衰老信号是如何影响肠道中的重要长寿因子DAF-16活性”而展开，从神经系统到肠道，发现GBB-1在胆碱能腹神经索运动神经元中调控小分子神经递质乙酰胆碱的分泌而调控衰老，该神经元分泌的乙酰胆碱能够直接作用于肠道中的乙酰胆碱受体ACR-6，通过影响DAF-16的活性调控衰老进程。进一步发现胆碱能腹神经索运动神经元分泌的神经信号对于衰老的调控具有时效性，呈现出在生命早期促进衰老，而在晚期抑制衰老的拮抗模式。还鉴定出GABA的所有受体调控自然寿命与健康寿命的信号网络。项目资助在SCI期刊American Journal of Physiology-Cell Physiology上发表第一标注论文一篇，在国际会议上做相关报告一次，培养在读博士研究生三名。为推动神经系统调控衰老机制研究做出贡献。