核小体定位的动态调控信息分析

核小体定位是真核生物表观调控的一个重要环节，其影响基因转录的基本机制是：通过核小体定位，开放或封闭位于DNA上的蛋白结合位点，影响蛋白质因子与DNA的结合，从而调节基因转录。然而，核小体位置在不同细胞中会发生特异性变化。研究核小体位置的动态变化及其生物学作用具有重要的科学意义，这可以促使我们从核小体定位这个角度深入认识基因转录调控的表观遗传机制。本项目提出以生物信息学方法系统研究核小体的动态定位及其与基因转录调控之间的关系。重点研究核小体定位的动态变化规律，发现影响核小体位置的关键影响因素；将DNA序列特征信息与表观遗传信息结合起来，发展全新的具有细胞特异性核小体动态定位预测方法；分析核小体在全基因组动态分布及核小体定位对基因转录调控的机制，建立模型，认识核小体定位的表观调控作用；最终建立一个核小体定位的计算分析平台。

核小体定位是真核生物表观调控的一个重要环节，通过核小体定位及组蛋白修饰调节染色质结构，开放或封闭位于DNA上的蛋白结合位点，影响蛋白质因子与DNA的结合，从而调控基因转录。然而，核小体位置在不同细胞中会发生特异性变化。本项目重点研究影响核小体定位的关键影响因素,分析核小体定位的动态变化规律。我们首先探讨核小体定位的序列特征，建立了核小体定位的数学模型，发展了面向核小体动态变化分析的核小体比对算法，建立一个核小体定位的计算分析平台。在此基础上，系统研究了核小体在基因组转录调控区域的动态变化及其对转录调控过程的影响，发现基因转录启动子区核小体的定位水平与基因表达水平呈反向相关，而高表达基因在转录起始位置具有更宽的核小体空缺区域；在转录剪接位点周围，组成性外显子或可变外显子的组成部分相对于跳跃外显子或选择性外显子的可变部分具有更高的核小体定位水平，可变剪接受体与可变剪接给体的核小体分布模式不同，这与剪接位点的序列保守性紧密关联；在转录终止区域，发现蛋白编码基因和非编码基因末端核小体占据存在非常大的差异，核小体为蛋白编码基因提供一个特殊的染色质结构来提高转录终止的效率，而可变polyA位点的选择与核小体定位模式以及动态变化存在直接的关系，核小体队列形成双暂停模型，确保聚腺苷酸化位点的识别和正常的转录终止。对核小体与转录因子关系的分析结果表明，核小体定位信号与转录因子结合位点分布呈互斥关系，而核小体上的组蛋白修饰在转录因子结合位点周围呈现不同的分布模式，一些特定的组蛋白修饰模式标示着具有特殊作用机制的转录因子结合，由此我们总结出核小体与转录因子之间的动态竞争特性，并建立了转录因子结合位点周围的染色质结构模式。我们从理论计算的角度证实了核小体的基因转录调控方式，即核小体封闭转录因子结合位点和RNA聚合酶的结合位置，从而影响基因转录的启动，而在转录过程中，核小体影响关键功能位点的识别，进而影响基因的转录剪接和转录终止，最终影响基因表达。该项目研究结果为我们深入认识核小体的动态变化、探索核小体的表观调控机制打下了基础。