雪白曲霉细胞松弛素类化学成分及其生物活性研究

HK-2 is closely related to energy metabolism of cancer, which is highly expressed in cancerous tissues but not in normal tissues. Therefore, it is a perfect target for anti-cancer drug development. The applicant found that the extract of Aspergillus niveus could inhibit HK-2 in vitro by screening of a large number of fungi extracts. Additional phytochemical investigation of the extract of A. niveus lead to the isolation of 10 cytochalasans including 4 new ones, and one of the new cytochlasan showed potent HK-2 inhibition. Therefore, systematically phytochemical investigations of cytochalasans in A. niveus are necessary by means of OSMAC. Molecular docking and in vitro HK-2 inhibition activities experiments will be performed to evaluate their HK-2 inhibitor activities. Finally, the mechanism of action of active cytochalasans targeted the HK-2 will be clarified. This project will greatly promote the development of HK-2 inhibitors of small molecule.

HK-2与癌症的能量代谢密切相关，它在正常组织中几乎不表达，在多种癌组织中却都呈高表达状态。因此，HK-2是一个十分理想的抗癌靶点。申请人对多株真菌提取物的体外HK-2抑制活性进行了测试，发现雪白曲霉提取物具有较好的HK-2抑制活性。通过进一步的分离纯化，发现雪白曲霉中一个新的细胞松弛素具有很好的HK-2抑制活性。本项目拟采用OSMAC策略对雪白曲霉多种不同条件下的发酵产物进行研究，发现更多结构新颖的细胞松弛素。通过计算机模拟及体外实验初步评价它们的HK-2抑制活性，寻找具有HK-2抑制活性的化合物。通过细胞和动物实验充分评价其药效，对活性显著的化合物采用细胞生物学、分子生物学和分子药理学的方法阐明其通过抑制HK-2发挥抗肿瘤活性的作用机制。该项目的实施对开发HK-2小分子抑制剂类药物具有重要的意义。

本项目对细胞松弛素类化合物化学成分和生物活性进行了系统的研究。分离鉴定了细胞松弛素类化合物72个，其中新化合物42个，新骨架化合物5个，大大的丰富了细胞松弛素的结构类型，为保持我国细胞松弛素发现的领先地位奠定了基础。对分离得到的细胞松弛素类化合物进行了抗肿瘤作用和免疫抑制活性的研究，发现分离得到的大部分细胞松弛素均具有较好的细胞毒活性，其中含有半胱氨酸残基的两个细胞松弛素具有最强的细胞毒活性，有望开发成为抗肿瘤先导化合物。对分离得到的新骨架化合物4和5抗肿瘤活性的作用机制进行了研究，发现细胞松弛素发挥抗肿瘤活性的作用机制是引起caspase-3的激活以及RARP的降解，从而诱导细胞凋亡。相关研究已发表SCI论文4篇，另有一篇文章在投。