全氟基金属有机配位聚合物的构建及其肿瘤放疗增敏性能研究

Radiotherapy has been widely used in clinic cancer treatment, the efficiency of radiotherapy is always limited owing to the following reasons: 1) the presence of hypoxic cells in the tumor site are always resistant to killing by ionizing radiation, 2) only a small proportion of radiation energy would be adsorbed by tumors which are soft tissues. In this project, a series of fluorinated nanoscale coordination polymers (FNCP) is developed by utilizing functional mental ions and fluorinated organic ligand and load with perfluorocarbon droplet via physical adsorption method. Taking advantage of the high oxygen solubility of perfluorocarbon, we will investigate the efficacy and mechanism of the nanoparticles in relieving tumor hypoxia and enhancing radiotherapy. The perfluorocarbon droplet loading efficiency and oxygen solubility of FNCP will be studied by utilizing different mental ions and organic ligand, as well as adjusting the condition of the preparation. On the other hand, the sizes, morphologies, and surface modifications of our nanoparticles will be optimized to improve their biocompatibility and minimize their toxicity in biological systems. Furthermore, the tumor oxygenation will be monitored by both in vivo photoacoustic imaging (PA) and ex vivo immunofluorescence staining assays. We will study the therapeutic performance and mechanism of the nanoparticles in different tumor models, and further bring new ideas and possibilities for enhancing the oxygen involved cancer treatments.

放射治疗是临床上广泛使用的一种治疗肿瘤的策略，其治疗疗效与肿瘤内部的氧气含量以及肿瘤组织对高能射线的吸收效率息息相关。本项目拟以金属离子和全氟有机配体为基础，合成全氟基金属有机配位聚合物，以其为载体通过物理吸附方式装载全氟碳液滴，并利用全氟碳高效溶解氧气的性质，研究其改善肿瘤乏氧及增敏肿瘤放疗性能。通过采用不同金属离子与有机配体并调节制备条件，研究全氟基金属有机配位聚合物的全氟碳装载效率以及氧气溶解能力；通过改进材料的尺寸、形貌以及表面修饰，优化其在生物体系中的行为并得到满足生物安全性要求的医用纳米材料；通过光声成像以及组织免疫荧光染色监测纳米颗粒对肿瘤乏氧的改善，研究纳米颗粒在不同肿瘤模型中的放疗增敏性能与机理，为肿瘤乏氧微环境调节及肿瘤放疗增敏等方面做出深入的开创性工作。

与正常组织相比，肿瘤微环境中存在血管异常、缺氧、偏酸性、活性氧及还原性物质含量高、免疫抑制性、自噬和代谢改变等特点。肿瘤微环境对肿瘤的治疗、复发、浸润转移都有密切的调节作用。肿瘤内部氧气含量与目前的常用治疗手段如放射治疗、光动力治疗以及化疗治疗疗效等息息相关。本项目围绕“肿瘤微环境调节与肿瘤治疗疗效的相关性”这一关键科学问题，开展系列研究。具体研究结果包括：.（1）利用全氟碳液滴高效溶解氧气的性能，通过物理吸附的方式分别将全氟碳液滴装载到含有全氟碳链结构的有机金属框架纳米材料以及有机氟化aza-BODIPY纳米颗粒中，实现肿瘤微环境乏氧的改善。利用全氟碳液滴的液/气相转变，实现热引发药物在肿瘤部位爆发式释放。采用上述策略，肿瘤内部氧气含量得到明显提升，有效增强肿瘤化疗及光治疗疗效以及放射治疗疗效，肿瘤生长的抑制作用显著增强，且无明显副作用。 .（2）针对肿瘤乏氧造成的化疗及光动力治疗疗效差的问题，设计合成了肿瘤微环境响应型纳米绣花求结构的二氧化锰纳米颗粒，同时装载化疗药物和光敏剂。二氧化锰催化肿瘤内源性过氧化氢原位产生氧气，改善肿瘤乏氧，同时，二氧化锰自身发生解离，快速释放药物，实现肿瘤化疗和光动力治疗疗效的有效增敏。.（3）针对目前肿瘤治疗特异性差、光学治疗中有限的穿透性能、对正常组织的非特异损伤等问题，基于过渡金属（Cu, Fe, Mn, Mo）设计制备了兼备酶催化活性及纳米材料本身独特的物理化学性质的纳米酶。结合肿瘤微环境内偏酸性、活性氧和还原物质含量高的特点，开展了高特异性的化学动力治疗及其与其他治疗手段(如光热治疗及光动力治疗)的协同治疗，实现了肿瘤的高效抑制。