酪氨酸磷酸酶PRL-3引起染色体不稳定的机制及在肠癌发生中的作用

Phosphatase of regenerating liver (PRL-3) is overexpressed in diverse types of cancer and functions as an oncogene by promoting cancer metastasis through enhanced cell motility and invasiveness. Our previous studies demonstrated that high expression of PRL-3 predictes poor prognosis for patients with colon or breast cancer.Importantly, patients with positive expression of PRL-3 in tissues adjacent to cancer had significantly shorter overall survival (OS) than those with negative expression of PRL-3, indicating PRL-3 may play a role the early development of colon cancer. Because chromosomal instability (CIN) is a critically early event of tumorigenesis, we examined the role of PRL-3 in CIN. We revealed that PRL-3 promotes de-association of telomere proteins RAP1 and TRF2 from telomere ends and chromatin, resulting in telomere de-protection, DNA damage response, and phenotypic changes being characterized as CIN. Based on these finding, we will perform systematic studies by using molecular, cellular, and in vivo approaches in this project, aiming to further elucidate the mechanism underlying PRL-3-promoted telomere de-protection and CIN, and to clarify the potential role of PRL-3 in tumorigenesis. Our project will provide insight into the molecular mechanism of tumorigenesis and benefit the development of novel anti-cancer therapy.

酪氨酸磷酸酶PRL-3在多种肿瘤组织中高表达，能促进肿瘤细胞的侵袭与转移。我们的前期研究表明，PRL-3高表达同乳癌、结直肠癌的预后呈明显负相关，同时发现癌旁细胞PRL-3表达阳性的结直肠癌，其患者生存期显著短于阴性患者，提示PRL-3的高表达可能与肿瘤的早期发生密切相关。基于染色体不稳定的出现是细胞癌变的早期事件，我们探讨了PRL-3与染色体稳定性之间的关系，发现PRL-3能通过与端粒保护蛋白RAP1的相互作用使RAP1/TRF2从端粒及染色质脱离，触发端粒的损伤和激活DNA损伤信号通路反应，并引起一系列染色体不稳定性现象的发生。本项目将以上述重要发现为依据，通过分子、细胞和动物整体不同层面的系统研究，明确PRL-3促进端粒损伤和染色体不稳定的主要分子机制及相关的信号调节通路，并明确PRL-3在肿瘤发生发展中的作用。为全面认识肿瘤发生的分子机制和研发肿瘤治疗的新途径提供一定的理论参考。

酪氨酸磷酸酶PRL-3在多种肿瘤组织中存在高表达，且能够促进肿瘤细胞的侵袭与转移。我们的前期研究表明，PRL-3高表达同乳癌、结直肠癌的预后呈明显负相关，同时发现癌旁PRL-3表达阳性的结直肠癌患者生存期显著短于阴性患者，提示PRL-3的高表达可能与结直肠癌的发生密切相关；我们还发现PRL-3能与端粒保护蛋白RAP1相互作用，促进 RAP1和TRF2从端粒及染色质脱离，触发端粒的损伤和DNA损伤信号途径，并引起染色体不稳定性（CIN）的发生。.基于上述工作基础，本项目主要围绕1）PRL-3触发端粒损伤的分子机理、2）PRL-3引起CIN的机制、3）PRL-3引起的端粒损伤和CIN在肿瘤发生中的作用三方面内容，分别采用体外、细胞、临床样本和转基因动物模型等不同体系开展了相关研究，并取得了下述主要研究结果。.1）PRL-3通过RAP1的Myb结构域与RAP1结合，RAP1进而介导PRL-3与TRF2结合。PRL-3被RAP1和TRF2募集到端粒DNA，同时抑制TRF2同源二聚化及TRF2-RAP1寡聚化的形成，进而抑制TRF2-RAP1与端粒DNA的结合，促进端粒损伤。PRL-3的去异戊二烯化修饰可通过增加其入核加剧该过程，但PRL3磷酸酶活性与其促端粒损伤无关。过表达TRF2或通过RAP1的Myb结构域可竞争性抑制PRL-3与RAP1的相互作用，进而阻断PRL-3引起的端粒损伤和CIN。 2）发现PRL-3能够通过激活端粒DNA同源重组修复（HDR）及非同源重组末端连接修复（NHEJ）机制、促进衰老相关分泌表型（SASP）、作为磷酸酶通过对FZR1的脱磷酸作用促进Aurora A的泛素化并增加其泛素化降解的不同机制，促进端粒和DNA损伤、细胞衰老、核分裂异常及CIN的发生。 3）在多种细胞及肿瘤组织证实了PRL-3表达水平与端粒损伤的正相关；转基因小鼠表明PRL-3能够促进小鼠炎症相关结肠癌的发生，其机制与PRL-3高表达引起的端粒损伤及CIN有关。.本项目的研究结果明确了PRL-3促进端粒损伤和CIN的主要分子机制及相关的信号调节通路，提示了PRL-3在肠癌发生中的重要作用，这对全面认识肿瘤发生的分子机制和采取新的肿瘤防治策略，均有重要理论意义和一定的应用参考价值。