GDF11在糖尿病大鼠视网膜病变中作用及机制研究

Diabetic retinopathy (DR) has become the main causes of blindness around the world, but the treatment effect is not satisfactory. It was reported that growth differentiation factor 11 (GDF11) is a circulating factor that declines with age and restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse heart, skeletal muscle, and brain, and restore “Rejuvenation function”. Higher GDF11 or GDF11/8 is associated with lower risk of cardiovascular events in humans. In previous study, we firstly demonstrated that GDF11 could improve endothelial dysfunction and reduce atherosclerosis lesion formation in ApoE−/− mice, and reduce fasting blood glucose in STZ-induced diabetes mice. In view of the protective effect of GDF11 on blood vessels and diabetes, we hypothized that GDF11 has a protective effect on DR. In this programme, ① In vitro study, to investigate the protective effect of GDF11 on retinal capillary endothelial cells treated with high glucose and its mechanism. ② In vivo study, rats will be treated with GDF11 and an adeno-associated virus vector, and the protective effect and mechanism of GDF11 on DR will be investigated. This study will elucidate the biological function of GDF11 in a new direction, and provide a new therapeutic target and a new drug for the treatment of DR.

糖尿病视网膜病变（DR）已成为世界范围内致盲的主要眼病，但其治疗效果不尽如人意。文献报道，生长分化因子11（GDF11）随着年龄的增加而下降，外源性补充GDF11 能够逆转老年小鼠的心肌肥厚，改善衰老小鼠的大脑和骨骼肌功能，具有“返老还童”作用。临床试验显示循环中GDF11或者 GDF11/8浓度越高的人群发生心血管事件和死亡的风险越低。前期研究中，我们发现GDF11能够抗动脉粥样硬化，降低糖尿病小鼠空腹血糖，改善内皮依赖性舒张功能。鉴于GDF11对血管和糖尿病的保护作用，申请者提出如下假说：GDF11对DR具有保护作用。为了验证这一假说，我们将从：①体外实验探讨GDF11对高糖状态下视网膜毛细血管内皮细胞的保护作用及其机制；②体内实验采用重组GDF11和腺相关病毒等方法探讨GDF11对DR的保护作用及其机制。本课题将从新的方向阐明GDF11的生物学功能，为DR的防治提供新靶点及新药物。

糖尿病视网膜病变（DR）已成为世界范围内致盲的主要眼病，但其治疗效果不尽如人意。临床试验显示生长分化因子11（GDF11）或者 GDF11/8浓度越高的人群发生心血管事件和死亡的风险越低。前期研究中，我们发现GDF11能够抗动脉粥样硬化，降低糖尿病小鼠空腹血糖，改善内皮依赖性舒张功能。鉴于GDF11对血管和糖尿病的保护作用，我们主要研究：①细胞实验研究GDF11对高糖状态下小鼠视网膜微血管内皮细胞的保护作用及其机制；②动物实验采用重组GDF11（rGDF11）和腺相关病毒重组GDF11（AAV-GDF11）等方法探讨GDF11对糖尿病小鼠DR的保护作用及其机制。.动物实验中选用高脂喂养联合链脲佐菌素诱导DR鼠模型，使用rGDF11和AAV-GDF11进行干预，并设置相应对照组，观察GDF11对糖尿病小鼠视网膜形态、视网膜细胞凋亡、血-视网膜的通透性、炎症的影响及相关机制的研究；细胞实验中采用高糖干预小鼠视网膜毛细血管内皮细胞，并用rGDF11进行干预，观察GDF11对小鼠视网膜微血管内皮细胞凋亡、炎症的影响及相关机制的研究。研究结果发现：①GDF11可减少视网膜血管内皮细胞、周细胞的凋亡；②GDF11可减轻糖尿病视网膜病变中的炎症反应；③GDF11可改善糖尿病小鼠视网膜形态及血-视网膜的通透性；④可能的分子机制包括激活TGF-b/Smad2、PI3K-Akt-FoxO1和抑制炎症信号NF-κB通路。.DR是糖尿病微血管并发症中最严重、最常见的一种，是导致工作年龄人群失明的主要原因，流行病学调查显示，若不采取合理预防和治疗，到2030年，全世界DR患者人数将增至1亿9千万，而目前临床上针对DR的治疗非常有限，针对这一现状和对GDF11的前期研究，我们进行了如上实验，结果是令人兴奋的，我们发现GDF11可抑制DR小鼠视网膜内皮细胞凋亡及炎症，改善视网膜形态及血管通透性，即GDF11具有保护糖尿病视网膜病变的作用，为拓展防治糖尿病微血管并发症提供新的思路，其成果必将具有一定的临床转化应用价值。