改善早期不同时期缺铁儿童远期神经发育结局的干预研究

Early iron deficiency (ID) results in neurobehavioral dysfunction and long-lasting neurobehavioral deficits via altering brain structure, neurotransmitter function, and neurometabolism, despite treatment and recovery from ID. The magnitude and reversibility of adverse effects of early ID on developing brain are as well largely dictated by timing (fetal-neonatal vs. postnatal), severity, and duration. It is becoming clearer that iron supplementation alone is insufficient to remediate the persisting deficits due to fetal-neonatal or postnatal ID; other interventions are needed. In the proposed project, exercise and cognitive interventions will be provided to the cohorts depending on timing and duration of ID from prenatal through infancy, which enrolled in the two previous NSFC and NIH grants. State-of-art neurophysiologic (such as Auditory Brainstem Responses, ABRs; Event-Related Potential, ERPs), neuroimaging (functional resonance imaging, fMRI) and behavioral measures will be applied to test specific hypotheses regarding long-lasting effects of fetal-neonatal ID and evaluate the efficacy of two interventions to improve neurocognitive and behavioral outcomes in school age children. The proposed follow-up will 1) provide new knowledge about the long-term brain and behavioral effects of different timing of early ID, predicting differential effects on cognition developing trajectory depending on what brain regions and process are rapidly maturing; 2) evaluate acute intense physical exercise and cognitive training, respectively, to improve outcomes after fetal-neonatal or postnatal ID, as well those factors that determine better responders versus less responsive/not responsive individuals to each or both interventions. The study will help to define the most important developmental windows for preventing long-term effects of early ID, and seek to identify alternative, tailored treatments for the most common nutritional deficiency in the world.

早期缺铁（ID）会通过改变神经结构、递质和神经代谢等多种途径影响大脑神经发育，这种影响又因脑发育区域依赖铁的关键期不同而导致不同的远期神经发育结局。单纯铁剂补充或治疗难以恢复早期ID造成的短期或长期的负性影响, 改善神经发育结局的干预方式值得研究。本项目将为出生前后不同时期ID队列的学龄期儿童提供改善神经发育的运动和认知干预, 采用多种神经生理/心理行为学和影像学技术，测评出生前后不同时期ID的学龄儿童在干预前后的神经认知功能和行为；弄清早期不同时期ID对远期高级认知功能发展的影响；明确急性运动训练和认知干预对改善早期不同时期ID儿童的认知功能和行为的效果及作用大小；探索早期不同时期ID对大脑高级认知功能各组分影响作用及其相互关系，阐明运动和认知干预改善早期ID后大脑功能的神经机制。为妇幼卫生领域缺铁防控措施的制定提供重要科学依据，为研究认知/行为功能损害的干预提供思路。

早期缺铁（ID）会通过改变神经结构、递质和神经代谢等多种途径影响大脑神经发育，这种影响可能因脑发育区域依赖铁的关键期不同而导致不同的远期神经发育结局。本项目①通过对早期不同时期缺铁出生队列的纵向随访，弄清早期不同时期缺铁对学龄前及学龄期儿童远期脑认知功能和行为的影响；②阐明早期不同时期缺铁影响学龄期儿童脑功能发育的神经机制。结果显示：①9月龄、18月龄、5周岁时参与运动发育评估的儿童分别为107、109和114名；控制了多种混杂因素后，出生前铁缺乏组儿童的运动评分较铁充足儿童低2.01分（52.04比54.05）（β=-2.01，P=0.007）；无论母亲受教育程度高低，出生前铁缺乏组儿童的运动评分均低于铁充足组儿童（49.86比52.15， 49.58比51.58；β=-2.29，-2.00；P=0.031,0.049）。在铁充足儿童中，母亲受教育程度高的儿童运动评分更高（52.45比50.46；β=1.99，P=0.035）。②8-11岁时参与高级认知控制研究的儿童115名，最终71例行为和脑影像学数据纳入分析；8至11岁的儿童能够像成年人一样使用前摄性控制，但前摄性控制和反应性控制的潜在神经相关性与成人存在显着差异。③出生前缺铁、出生后缺铁和铁充足组儿童在执行相应条件的认知控制时调用的脑区及脑区的活动程度存在显著的差异。铁充足组在前摄性条件比反应性条件投入更多的大脑资源或激活更广泛的大脑区域；而出生后ID组与此相反，其在反应性认知控制中投入更多的大脑资源或激活更广泛的大脑区域；出生前ID组则在前摄性条件下，与奖赏回路相关的大脑区域有明显的激活。.结论和科学意义：①出生前缺铁的婴儿虽然在出生后即予以补充铁剂纠正，其运动能力的发育在5岁时仍不能赶上铁充足的儿童； ②儿童青少年执行认知控制时调用的脑区及脑区的活动程度与成人存在显著的差异；③早期 ID 改变了儿童青少年大脑认知控制的发育，且出生前缺铁和出生后缺铁对大脑高级认知功能的发育有不同的影响。提示应重视孕期和婴儿缺铁的防控，并根据不同时期ID对大脑功能的影响机制及儿童认知发育规律探索改善认知功能的干预措施。