内源性硫化氢通过组蛋白乙酰化调节小气道纤维化的作用及机制

小气道纤维化是造成慢性阻塞性肺疾病（COPD）和吸烟哮喘气道重塑、不可逆性气流阻塞和激素抵抗的主要原因，但其发病机制尚未完全阐明。氧化应激诱导的上皮间充质转化（EMT）是多种器官纤维化的发病机制之一，组蛋白乙酰化作为表观遗传学的一种重要调节方式，在EMT的发生中起重要作用。课题组前期研究发现，以前认为的"废气"硫化氢（H2S），作为一种内源性新型气体信号分子，在COPD和哮喘气道炎症和气道重塑中发挥重要作用，但其抗小气道纤维化的机制尚未完全阐明。本研究拟在吸烟COPD和吸烟哮喘大鼠模型和离体培养的支气管上皮细胞上，外源性给予H2S供体和阻断剂，验证内源性H2S通过氧化应激水平，影响组蛋白乙酰化/去乙酰化平衡，调节EMT，从而减轻COPD和吸烟哮喘小气道纤维化，成为药物治疗的新靶点的假说，进一步明确H2S抗小气道纤维化的作用机制，具有重要的理论和实践意

上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）是多种疾病终末期器官纤维化的主要机制之一，在慢阻肺小气道纤维化中发挥了重要的作用。硫化氢（hydrogen sulfide, H2S），是继一氧化氮(nitric oxide, NO)和一氧化碳(carbon monoxide, CO)之后的第三种气体信号分子，参与多种病理生理学过程，本课题在慢阻肺患者、慢性吸烟诱导的慢阻肺大鼠疾病模型及体外培养的支气管上皮细胞中，观察硫化氢是否具有抑制小气道纤维化的作用，并探讨硫化氢是否通过调节内质网应激（ERS）发挥其保护作用及其中的作用机制。结果发现，内源性硫化氢在慢阻肺患者肺组织中表达受损，参与吸烟诱导的慢阻肺大鼠小气道纤维化发病过程，外源性给予硫化氢能通过调节气道上皮间充质转化发挥对小气道纤维化的保护作用。在TGF-β1刺激的人支气管上皮细胞中，硫化氢能维持上皮细胞形态，抑制上皮间充质转化。吸烟大鼠肺组织中ERS指标蛋白表达增加，内源性硫化氢抑制吸烟大鼠肺组织中的ERS指标的上调。硫化氢抑制尼古丁引起的支气管上皮细胞EMT，且都与硫化氢调节ERS相关。本研究为寻找慢阻肺小气道纤维化治疗的新靶点提供了理论依据，具有重要的临床指导意义。已培养硕士研究生3名，发表SCI论著5篇，中文核心期刊4篇，参加美国胸科学会年会、硫化氢国际会议及全国呼吸年会并进行大会交流，连续两年获得MECOR研究奖和国内优秀论文奖。。