ALDH1诱导非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药的ROS-RCS代谢重编程机制

The EGFR-TKI–targeted therapy achieves great progress in non-small-cell-lung cancer, but drug resistance is its urgently unsolved bottleneck. ALDH1 is a key cancer stem cell biomarker and the important cause of lung cancer drug-resistance. Now, it seems that ALDH1 leads to drug resistance via inducing and maintaining lung cancer stem cells. However, other than this explanation in the cell level, the understanding of molecule mechanism is lacking and the knowledge is very limited why ALDH1 has this ability. In our previous work, we have discovered that ALDH1 regulates the key molecules in reactive oxygen species (ROS)-reactive carbonyl species (RCS) metabolic pathway and induces the metabolic reprogramming of the pathway. The drug-resistant cells may acquire the survival priority by conquering the drug stress via the reprogramming mechanism. The project is going to validate the hypothesis based on the discovered clues. It will widen and deepen the understanding of the mechanism of TKI-resistance to lung cancer via the new angle of cancer metabolism, and will provide the theoretical and experimental foundation for the discovery of novel drug-target and the therapy strategy for overcoming the drug resistance. It also will provide a new idea and experimental proofs for answering the unsolved question that via which molecule mechanism does ALDH1 induce and maintains stemness.

非小细胞肺癌EGFR-TKI靶向治疗取得重大进展，但耐药为其亟待解决的瓶颈问题。ALDH1是关键的肿瘤干细胞标志物，也是诱导肺癌耐药的重要原因。目前认为其诱导维持的肿瘤干细胞引发耐药，然而除了这一细胞层面的解释外，其背后所依赖的分子机制以及ALDH1为何具有上述能力这一关键问题，却知之甚少。前期工作中，课题组发现ALDH1调控肺癌细胞活性氧(ROS)-活性羰基化合物(RCS)代谢通路关键分子、诱导其代谢重编程，以及EGFR-TKI耐药细胞和干性化细胞可能是通过该机制应对药物压力而获得了生存优势的线索。项目将以此为科学问题，深入验证，将从肿瘤代谢和代谢重编程新维度提升对肺癌TKI耐药机制的现有认知，为基于该通路关键节点的克服耐药潜在新靶标发现确认及单独或联合用药逆转耐药新策略提供理论和实验依据，同时也为回答ALDH1到底通过何种分子机制诱导干细胞化这一未决问题提供新思路。

肺癌EGFR靶向治疗取得重大进展，但耐药为其亟待解决的瓶颈问题。ALDH1是关键的肿瘤干细胞标志物，也是诱导肺癌耐药的重要原因。目前认为其诱导维持的肿瘤干细胞引发耐药，然而除了这一细胞层面的解释外，其背后所依赖的分子机制以及ALDH1为何具有上述能力这一关键问题，却知之甚少。本研究通过体内体外肿瘤生物学和药理学实验，结合代谢组学机制研究，发现：1. EGFR靶向药厄洛替尼耐药的肺癌细胞依赖ALDH1；2. ALDH1A1诱导肺癌对厄洛替尼耐药；3. 对ALDH1A1成瘾的耐药细胞进化出增强的抗活性氧-活性羰基化（ROS-RCS）体系；4. ALDH1A1成瘾的耐药细胞依赖ROS-RCS代谢途径；5. ALDH1A1依赖ROS-RCS代谢途径诱导耐药；6. ROS-RCS代谢酶被ALDH1A1所激活并且ALDH1A1在体内实验中通过ROS-RCS代谢通路诱导耐药。本研究揭示ALDH1A是厄洛替尼靶向治疗肺癌耐药的驱动因素：ALDH1A1 本身及通过提高转录激活SOD2和GPX4，清除由厄洛替尼药物压力所诱导的ROS-RCS，导致耐药。在药物治疗压力下，那些能够上调ALDH1A1的肿瘤细胞存活，并且发生上皮间质转化（EMT）和肿瘤干细胞（CSC）化，并获得生长优势，导致疾病复发。研究从肿瘤代谢和代谢重编程新维度提升对肺癌TKI耐药机制的现有认知，为基于该通路关键节点的克服耐药潜在新靶标发现确认及单独或联合用药逆转耐药新策略提供理论和实验依据，同时也为回答ALDH1到底通过何种分子机制诱导干细胞化这一未决问题提供新思路。肺癌靶向治疗耐药是临床精准治疗的重要瓶颈，发现耐药新机制和克服耐药新手段是重要的科学问题和临床需求，本研究具有重要的科学意义和临床潜在价值。项目顺利完成预定研究目标，在国际学术期刊发表第一标注学术论文4篇，其中1篇由于重要的科学前沿意义和转化医学价值，在转化医学顶尖刊物Science Translational Medicine发表，引领和推动领域内科学进展；在国内学术期刊发表第一标注论文1篇；以第一发明人获得专利授权3项。培养出研究生国家奖学金、上海市优秀毕业生等高质量研究生。研究成果和新发现接受国内创新性研发企业关于克服耐药新靶点和候选药物开发的请求并签署协议，相应新药重定位研究正在布局研究者发起的（IIT）临床试验创新探索研究。