针对PTPs响应的功能性短肽修饰的中药竹红菌素光诱导衍生化的研究

Photo-induced cycloaddition reactions between the Chinese medicine hypocrellin derivatives containing perylene quinone structure and diaryl substituted acetylenes,substituted alkene are investigated, which lead to an efficient way to build hypocrellin derivatives with larger conjugated system.Its object are to extend the range of photoresponse, enlarge the two photons absorption section of hypocrellin and find new synthesis routes of hypocrellin derivatives. The photoreaction products from hypocrellin are furthermore modified with functional short peptides by solid phase synthesis method. The C-terminal of peptieds can be hydrolyzed with protein tyrosine phosphatases.The active targeting supermolecular photosensitizers are prepared by self-assemble of the hyrdogen bond interaction between peptides. We hope that the supermolecular hydrogel with high cross-linking ability and good mechanical intensity can convey the hypocrellin derivatives into the lesions, then release the liposoluble photosensitizers in order to increase the specific uptake of photosensitizers in tumor cells.

我们设计以含有苝醌结构的中药光敏剂竹红菌素衍生物作为光化反应底物，与芳杂环取代炔烃、取代烯烃发生光诱导环加成反应来构建各种具有更大共轭体系的竹红菌素衍生物，拓展其光响应范围，增大母核的双光子吸收截面积，发展新型的竹红菌素衍生化方法。并用固相合成法将能够被肿瘤部位过度表达的蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)切断的功能性短肽与竹红菌素的光化反应衍生物结合起来，利用短肽氨基酸片段的氢键作用通过分子自组装形成主动靶向性超分子光敏剂。本课题的研究期望能够利用具有高交联性质和良好机械强度的超分子水凝胶将竹红菌素衍生物带入到病理部位再释放脂溶性的光敏剂，以提高肿瘤细胞对光敏剂的特异性吸收。

项目背景：竹红菌素是一种很有应用前景的光疗药物。目前国内外主要的研究方向有两个：其一、合成新的竹红菌素衍生物，提高光毒性，降低暗毒性，如果能够通过一定的结构修饰增大其双光子截面、提高量子产率，将使得这种中药光敏剂得到更广泛的应用；其二、如何解决竹红菌素衍生物的脂水兼容性和病变组织上选择性吸收的问题。一个理想的光动力药物应该能够识别和富集在肿瘤组织。.研究内容：1、竹红菌素3, 4, 9, 10位羰基与芳杂环取代炔烃的光诱导衍生化。设计了二十一种芳杂环取代炔烃，通过与甲基化竹红菌素的光诱导环加成反应来构建各种具有更大共轭体系的竹红菌素衍生物。2、竹红菌素2, 3/10, 11位二氧杂六元环衍生物的制备。竹红菌素通过去甲基化、氧化反应可以生成具有邻醌结构的苝醌衍生物，我们采用了十五种烯烃以及十种具有亲二烯体性质的杂环化合物作为电子受体与邻苝醌进行光诱导的[4+2]环加成反应，在2, 3/10, 11位生成1,4-二氧六环结构的竹红菌素衍生物。3、合成氘代芳杂环取代炔烃和氘代烯烃，通过与竹红菌素的光诱导反应，制备氘代的环加成衍生物。4、对通过光化反应制备的竹红菌素衍生物进行结构和光物理性质鉴定。.重要结果：1、完成了设计的所有作为电子受体的炔烃、烯烃和杂环的合成，发现了新的1,3,5-三取代吡唑类化合物的通用合成法，并通过该方法制备了17 种包含不同类型取代基的吡唑衍生物。2、利用合成工作中的发现完成了一个具有烯内酯结构的天然产物Sparstolonin B的全合成。3、完成了所有电子受体与竹红菌素的光诱导反应的研究，并对光反应产物进行了结构鉴定和性质测定。提供了可以获取竹红菌素衍生物的新方法、新思路。