干细胞治疗糖尿病肾病的免疫学及分子影像学评价

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has been a major killer threatening the health of people all over the world, and the prevalence of diabetes and the number of diabetic patients grow fast in recent years. Diabetic nephropathy is one kind of the manifestations of diabetic systemic microvascular disease. The present project intends to carry out treatment of diabetic nephropathy using mesenchymal stem cells (MSCs), and systematicly evaluates the efficacy and mechanisms of such therapeutic approach. In research of stem cell therapy appropriate labeling of transplanted cells to track their survival, migration and differentiation in the host tissue is a very important problem. The project will construct a plasmid carrying multi-functional reporter genes, prepare viral vectors and transfect MSCs to establish the molecular imaging platform of MSCs in the islet and kidney epithelial tissue. The use of molecular imaging technique can facilitate investigations of the directional differentiation of MSCs, the interaction in stem cells and host cells in islet and renal epithelial microenvironment (niche) , especially MSCs and islet progenitor cells, renal progenitor cells, especially the interactions between MSCs and pancreatic islet-derived progenitor cells, renal progenitor cells, islet cells and renal tubular epithelial cells, which can help in understanding the relation of abnormal MSCs with diabetic pancreas-kidney damage and exploration MSCs treatment strategy for diabetic nephropathy.

2型糖尿病（T2DM）是当前危害全球人类健康的一大杀手，糖尿病患病率和糖尿病患者人数近年来快速增长。糖尿病肾病是是糖尿病全身性微血管病变表现之一。本项目拟开展间充质干细胞（MSC）对糖尿病肾病的治疗，系统评价干细胞的疗效与机制。在干细胞移植研究中一个非常重要的问题是对移植的细胞进行标记，示踪移植干细胞的在活体内的存活、迁移与分化。本项目将构建多功能报告基因质粒，制备病毒并转染MSC，建立MSC在胰岛组织和肾上皮组织的分子影像示踪技术，利用分子影像方法，研究移植MSC的定向分化，研究胰岛、肾上皮组织微环境(niche)中干细胞与宿主细胞的相互作用，特别是MSC与胰岛祖细胞、肾祖细胞、胰岛细胞、肾小管上皮细胞的相互作用，阐明MSC异常与糖尿病胰肾损害的关系，探索MSC对糖尿病肾病的治疗策略。

糖尿病血管病变是糖尿病患者的主要死亡原因，糖尿病肾病是是糖尿病全身性微血管病变表现之一，临床治疗难度大。进行糖尿病干细胞治疗的患者治疗后血糖较前稳定，蛋白尿减少。为印证干细胞进入体内的分化及免疫反应，按研究计划我们完成了食蟹猴糖尿病肾病模型的鉴定工作，建立了小鼠糖尿病肾病模型，同时完成了糖尿病大鼠心肌梗死、小鼠脑缺血、糖尿病小鼠心肌梗死及糖尿病小鼠皮肤损伤等模型的建立。此类模型将为研究DN病因、发病机制、药物应用及开发提供进一步的帮助。治疗方面通过干细胞联合壳聚糖水凝胶、Netrin-1基因修饰干细胞等方式作用局部微环境，促进毛细血管新生，改善微循环，从而增强干细胞的治疗作用。在分子影响评价方面，应用新型AIE纳米粒子示踪干细胞在活体内的行为，研究干细胞在糖尿病肾病小鼠治疗中的应用。此外还开展了胰岛移植治疗1型糖尿病小鼠的研究，皮源祖细胞复合胶原海绵对糖尿病鼠皮肤创伤的作用研究以及皮肤来源干祖细胞治疗大鼠脑缺血的研究。在纳米粒子示踪干细胞在1型糖尿病肾病中的应用中发现运用分子影像技术来实时地、无创地示踪干细胞在体内的分布等一系列生物学行为。这种治疗手段是一种能够有效治疗糖尿病肾病的方法，有着广泛临床应用前景。在Netrin-1基因修饰的干细胞移植治疗糖尿病小鼠心肌梗死的研究中充分阐明了Netrin-1对心肌缺血的保护作用。在胰岛移植治疗1型糖尿病小鼠的研究中证明：丝素蛋白多孔支架能促进细胞粘附，能增加细胞渗入及支架内血管化、减小炎症反应，为组织细胞提供生存空间。在皮源祖细胞复合胶原海绵对糖尿病鼠皮肤创伤的作用研究中发现发现SKPs可以分泌多种生长因子，多种因子的分泌作用，使得皮肤创口的新生血管形成增多，加快组织愈合过程。此种组织工程皮肤制备方法获得1项国家发明专利，专利号：201410244591.7。课题组发表期刊论文17篇，SCI收录3篇，均标注了基金代码。培养硕士、博士研究生13名。