肌肉损伤再生过程中热激蛋白Hsp90beta调控组蛋白基体和成肌细胞增殖的机制研究

Skeletal muscle plays important roles in both physical performance and metabolism regulation. Muscle regeneration and homeostasis rely on the myoblast proliferation and fusion. Recent studies revealed that Heat Shock Protein family is critical for regulating muscle homeostasis, but the underlying mechanism is elusive. Here we found that Hsp90beta is significantly upregulated during muscle regeneration and it controls myoblast proliferation and histone transcription. Further, knockdown of Hsp90beta causes disruption of NPAT foci which is critical for modulating Histone Locus Body. We aim to further elucidate the mechanism for Hsp90beta to regulate Histone Locus Body, histone transcription, and myoblast proliferation; to explore the mechanism underlying the upregulation of Hsp90beta during muscle regeneration; and to reveal the in vivo roles of Hsp90beta-NPAT pathway in modulating muscle regeneration. Our study will not only help to delineating the mechanism underlying myoblast proliferation and muscle regeneration, but also provide theoretic basis for developing new treatment of muscle-related diseases.

骨骼肌不仅是运动系统的重要组成部分，在人体的代谢调控方面也起着关键的调节作用。骨骼肌的损伤再生及其质量稳态的维持都依赖于成肌细胞的增殖和相互融合。近期研究显示热激蛋白家族是调控骨骼肌稳态的重要信号系统，但其分子细胞机制尚有待深入。我们预实验发现肌肉损伤修复过程中热激蛋白Hsp90beta亚型的表达显著上调，进一步确认该蛋白调控成肌细胞增殖和组蛋白基因转录。此外，敲降Hsp90beta会导致组蛋白基体的重要调控分子NPAT在细胞核内解聚。在此基础上，我们计划深入研究Hsp90beta对组蛋白基体、组蛋白基因转录和成肌细胞增殖的调控机理；明确肌肉损伤修复中上调Hsp90beta的分子机制；并在小鼠体内干预Hsp90beta-NPAT信号通路，以确认该通路在体内肌肉再生中的作用。本研究将有助于明确成肌细胞增殖的分子机理，加深对骨骼肌再生调控规律的理解，为开发治疗肌肉相关疾病的新方法提供理论基础。

成肌细胞的增殖和相互融合在骨骼肌的损伤再生及其质量稳态的维持中扮演着重要角色。近期研究发现暂时性细胞衰老对组织发育及再生至关重要，但具体调控机理尚不清楚。我们的研究发现在肌肉损伤再生过程中，热激蛋白Hsp90beta的表达明显上升。敲降Hsp90beta导致调控细胞衰老的重要蛋白p53的显著上调。进一步的研究显示Hsp90beta是通过与MDM2的相互作用来调控p53的稳定性。p53-p21是调控细胞衰老的重要信号通路，暗示着Hsp90beta可能参与细胞衰老的调控。我们发现一旦Hsp90beta的表达受到抑制， SA-betaGal及Collagen I等与衰老相关的基因的表达水平显著增强。我们体内实验的数据显示，在肌肉再生过程中，抑制Hsp90beta的表达会影响肌肉的再生。概况地讲，我们发现肌肉再生过程中，高表达的Hsp90beta通过与MDM2相互作用来加速p53的降解，从而抑制肌肉再生过程中的p53调控的细胞衰老通路。本项目将有助于阐明细胞衰老在肌肉再生中的作用及机理，为开发治疗肌肉相关疾病的新方法提供理论基础。