基于多目标蚁群优化的转录调控网络全局重构

基于大规模数据重构基因之间的复杂调控关系是生命科学中的研究热点和难点。由于各数据仅能提供关于调控的部分、片面的信息且存在噪声，综合多种数据成为发展新的调控网络重构技术的必然趋势。目前综合多种数据来重构调控网络的方法存在三个制约其性能的瓶颈问题：1）都是局部的建模，未考虑基因之间和转录因子之间的相互关系；2）阈值的设置造成信息的丢失，且阈值设置都带有任意性和主观性；3）未考虑各数据在揭示调控关系上的相对重要性。本项目旨在基于多目标蚁群优化，综合那些揭示调控关系的直接证据和间接证据，运用直接证据建立转录因子-靶基因对的概率矩阵作为启发信息，间接证据构建的能量函数对不同的网络结构进行评估，从而解决上述三个问题，发展调控网络全局建模的方法，使构建的调控网络获得尽可能高的可靠性和覆盖率。

基于多种组学数据重构基因之间的复杂调控关系是生命科学中的研究热点和难点。本项目旨在通过有效整合多种生物学数据来发展大规模重构基因调控网络的新方法。项目主要分为两个内容：1）整合多种生物学数据，利用基因之间和转录因子之间的相互关系（包括共结合,共表达等）建立评估网络性能和准确性的能量函数，发展全局重构转录调控网络的新方法；2）将在转录调控网络中发展的研究方法扩展到转录后调控网络，更加全面地研究基因表达调控的机理，以及不同调控层次之间的协同和互作。通过本项目，我们基于转录组数据和ChIP-chip数据，发展了转录调控网络的全局重构方法TReNGO。TReNGO突破了已有方法设置阈值的限制，通过定义能量函数和模拟退火方法，能在全局范围内搜索最优的网络结构，从而找到更具有生物学意义的调控关系。我们综合蛋白质翻译后修饰数据构建转录因子（TF）级联调控通路，这种多层的调控网络模型能更准确地识别出关键调控因子， 证实了转录级联调控的可能性和蛋白质修饰数据在级联调控模型中的重要作用。此外，我们综合转录组学和蛋白质组学数据对microRNA的调控机制进行了研究，发现了抑制蛋白质翻译在microRNA调控机制上的重要性。本项目发展的研究方法能帮助识别重要疾病过程中关键的调控因子，为疾病的治疗和预防提供可能的手段和方法。