具有抗肿瘤干细胞活性的盐霉素的药物化学研究

Salinomycin can selectively kill a variety of tumor stem cells and many other malignant and drug-resistant tumors in vitro and vivo. Its antitumor effect may be related to the inhibition of Wnt/beta Catenin. However, salinomycin has some certain toxicity, and poor pharmacokinetic property, limiting its use in clinic. In previous studies, the applicant found that 20-epi-20-O-acyl salinomycin and 17,21-di–epi salinomycin enhanced antitumor activity to more than 10 times of salinomycin in vitro, with IC50 as 0.1-1 uM, but 17-epi-salinomycin lost almost activity.These results indicate the substituent group on C20 and the conformation of salinomycin play crucial roles in the biological cativities. Our purpose is to design and synthesize novel 20-substitutional salinomycin and conformationally constrained salinomycin derivatives to study the structure-activity and structure-toxicity relationship.We hope to get anti-tumor lead compounds or drug candidates targeting to cancer stem cells with better activities and lower toxicities as well as better pharmacokinetic properties.This topic is expected to design and synthesize 40-50 salinomycin derivatives, screening 1-2active leads , publishing 1-2 SCI papers , cultivating 1-2 postgraduates , promoting1 senior title .

盐霉素同时具有良好的抗肿瘤干细胞活性和分化肿瘤细胞活性，在动物体内也可明显抑制肿瘤生长，其抗肿瘤作用可能与抑制Wnt/β-Catenin信号通路有关。然而，盐霉素药理活性还需进一步提高，而且其具有一定的毒性，化学结构也不太稳定，限制了其成药性。前期研究中，本课题组发现20位差向异构化酰化盐霉素以及17,21差向异构化盐霉素都具有很好的抗肿瘤活性，比母体化合物提高了10倍以上，IC50 达到0.1-1 uM， 而17差向异构体则基本失去活性，说明20位酰化取代和构象都对活性有重要影响。本课题计划在此基础上，设计合成新结构类型的20位取代、双键修饰以及构象限制的盐霉素衍生物，研究其构效关系和构毒关系，希望能找到药理活性和稳定性更好，毒性更低的活性先导物。本课题预期设计合成盐霉素衍生物40-50个，筛选出活性先导物1-2个，发表SCI论文1-2篇，培养硕士研究生1-2名，晋升高级职称1名。

盐霉素具有较好的抗肿瘤活性，尤其是对肿瘤干细胞有一定的抑制作用。但是，盐霉素药理活性还需进一步提高，而且其具有一定的毒性，因此有必要对其结构进行优化，提高其成药性。.本课题在此前研究工作的基础上，首先对盐霉素的三维立体构效关系进行了研究，设计合成了构象限制盐霉素衍生物，并结合其立体异构体的构效关系分析，显示盐霉素 “C1和C28头尾相接”构象对药理活性至关重要，间接证明盐霉素离子结合转运能力是其发挥药理活性的基础，为其结构优化指明了方向。.在此基础上，设计合成了盐霉素C1异羟肟酸缀合物、C20位Wittig、肟醚和双键修饰的衍生物，发现了一系列活性好，毒性相对低的候选活性化合物。其中肟醚衍生物SAL-098对多种肿瘤细胞均具有较强的抑制作用，IC50值达到十纳摩尔级别，比盐霉素提高了10~100倍。在人胃癌HGC-27和结肠癌HT-29裸鼠皮下移植瘤模型中，盐霉素衍生物SAL-98在0.5 mg/kg剂量下，具有较好的抑瘤作用(抑瘤率约40%)，作用明显强于盐霉素（5mg/kg）。急毒实验显示SAL-98具有一定的安全治疗窗口，初步药代动力学研究表明SAL-98在大鼠体内具有较好的稳定性。进一步药理机制研究表明，SAL-98可以引起HT29等细胞内质网应激，线粒体膜电位降低，引起细胞自噬，诱导细胞凋亡，导致细胞周期G1期阻滞等。同时，SAL-98可抑制HT-29细胞成球，并且抑制HT29细胞的迁移。在分子水平，SAL-98能引起细胞内钙离子浓度升高，进而抑制Wnt/β-catenin信号通路的过度激活。综上所述，SAL-98具有一定的成药性，值得对其继续进行研究。.本课题按照任务书执行，完成了既定的研究目标。共完成40个盐霉素衍生物的合成和抗肿瘤活性筛选，总结了构效关系。得到盐霉素肟醚衍生物SAL-098作为候选活性化合物，并完成初步成药性评价。相关研究进展共申请国际PCT专利一项，发表SCI论文4篇。同时，本课题培养硕士研究生2名，并培养副高级科研人员1名。