Notch通路及其下游小分子RNA在FSH诱导上皮性卵巢癌侵袭和转移中的作用

近年来上皮性卵巢癌的FSH致病学说引起国内外肿瘤研究者的关注，研究表明FSH可以促进卵巢癌的侵袭和转移。EMT是上皮来源肿瘤细胞发生侵袭转移的基础，肿瘤的转移可假说为Notch等EMT相关调控通路的激活。本项目建立在我们前期工作观察到，FSH可以上调上皮性卵巢癌细胞侵袭力和增加Notch1表达的基础上，进一步研究①Notch下游小分子RNA miR-133a、let-7d能否上调卵巢癌细胞Snail/Slug表达，诱导EMT。 ② Notch1是否通过调节miR-133a、let-7d表达，进而调控转录因子Snail/Slug家族表达，诱导EMT。③ Notch信号通路及其下游miR-133a、let-7d在FSH体外及体内促进上皮性卵巢癌侵袭、转移中的作用。通过本项目研究，期望能进一步了解FSH调控上皮性卵巢癌侵袭和转移的信号传导通路，为上皮性卵巢癌的治疗提供新的理论依据和治疗靶标。

近年来上皮性卵巢癌的FSH致病学说引起国内外肿瘤研究者的关注，已知FSH可以促进卵巢癌的侵袭和转移。本项对体外培养的卵巢癌细胞研究的表明，FSH可以上调HEY细胞的Notch1胞内段N1ICD和Notch下游转录因子CSL的表达，还可上调CSL的靶基因HEY1、HEY2 mRNA 的表达，上调转录因子Snail的表达，但不影响Slug的表达。提示FSH可以激活Notch信号通路，并很可能是通过经典的CSL依赖性信号通路，进而上调靶基因hey1、hey2的表达，再进一步激活下游Snail转录因子，进而促进卵巢癌细胞的侵袭能力。但具体信号传导机制还有待于进一步的试验证明。.以往对乳腺癌、胰腺癌的研究提示，let-7可直接作用于Snail的上游HMGA2蛋白。而HMGA2过表达是卵巢癌发生过程的早期事件。我们对卵巢癌的输卵管伞端的研究结果提示，FSH可能通过抑制高级别卵巢癌输卵管伞端的小分子RNA let-7的表达，进而抑制HMGA2的表达，但低级别卵巢癌输卵管伞端未观察到相应改变。在高级别卵巢癌输卵管伞端未检测到P53突变。提示高级别卵巢癌输卵管伞端对FSH的易感性与低级别卵巢癌输卵管伞端不同。.以γ分泌酶抑制剂阻断H08910PM细胞Notch通路的研究发现，阻断Notch通路可以抑制HMGA2、Snail、Vimentin表达。提示Notch很可能是通过上调HMGA2，进而上调Snail以及Snail的下游Vimentin的表达。.本研究结果有助于进一步了解FSH调控上皮性卵巢癌侵袭和转移的信号传导通路，为上皮性卵巢癌的治疗提供新的理论依据和治疗靶标。