针对肺部炎性疾病的p38MAPK抑制剂的设计、合成与筛选研究

p38MAPK是治疗类风湿性关节炎(RA)、哮喘（Asthma）、慢性阻塞性肺病(COPD)等炎性病变的理想靶点，但是因为存在毒副作用等原因，p38MAPK抑制剂在针对RA的临床研究中显示了较高的淘汰率。在前期研究中，我组发现了一类具有色烯母核的p38MAPK抑制剂，有很好的体外/体内抗TNF-alpha释放活性，但代谢速率较快。本课题拟据此进一步开发适合吸入给药的、针对Asthma和COPD等肺部炎性疾病的p38MAPK抑制剂。在借助虚拟筛选、ADMET预测等CADD等手段进一步优化其药性的同时，利用肺吸入给药所具有的吸收速度快，避免首过效应等优点，延长化合物在肺部作用时间，同时化代谢速率较快的不利因素为有利因素，减少化合物在非效应部位的作用时间，从而降低毒副作用发生几率。本项目的实施不仅能为Asthma和COPD等肺部炎性疾病提供候选药物，还可为其它具有相同适应症的药物研究提供借鉴。

p38MAPK是治疗类风湿性关节炎(RA)、哮喘（Asthma）、慢性阻塞性肺病(COPD)等炎性病变的理想靶点，但是因为存在安全性等问题，p38MAPK抑制剂在针进入临床研究后显示了较高的淘汰率。本课题设想开发适合吸入给药的，针对哮喘和慢性阻塞性肺病肺部炎性疾病的p38MAPK抑制剂，利用呼吸道给药毒副作用小的特点，提高p38MAPK抑制的开发成功率。.在前期研究中，我课题组发现了一类具有“2H-色烯母核”的p38MAPK抑制剂，有很好的体外/体内抗TNF-alpha释放活性。在此基础上，借鉴p38MAPK抑制剂研究的最新成果，借助虚拟筛选、ADMET预测等CADD等手段，本课题设计合成了“2H-色烯基脲”（A类化合物）、“2,6,-2H-二甲基色烯基脲”（B类化合物）、“2-烷氧基苯甲基脲”（C类化合物）、“色烷基脲”（D类化合物）和“2,6,-二甲基色烷基脲”（E类化合物）和等5类共115个化合物。在体外筛选中，发现有15个化合物抗TNF-alpha 释放活性与阳性化合物BIRB-796相当，5个化合物活性明显高于阳性化合物BIRB-796，并有较好的p38MAPK结合能力和激酶间选择性。 其中化合物p38-100在小鼠口服给药时可显著降低LPS引起的TNF-alpha释放，活性强于阳性化合物BIRB-796。初步的气道给药检测证明，p38-100可降低的COPD模型大鼠血清中TNF-alpha水平，但对IL-8的影响未达到显著性水平。对Asthma动物模型的检测还未进行，对Asthma和COPD体内模型的进一步的检测和给药模型优化工作还在进行中。本项目的实施不仅能为Asthma和COPD等肺部炎性疾病提供候选药物，还可为其它具有相同适应症的药物研究提供借鉴。