Hsp90抑制剂荧光偏振筛选法的建立及Hsp90抑制剂的设计与合成研究

以热休克蛋白90（Hsp90）为靶点的抗肿瘤药物研究是目前国际上的研究热点。其抑制剂能够同时切断肿瘤细胞多条癌信号通路，可开发为靶点专一性的广谱抗肿瘤药物。鉴于国际上的研究进展及国内该领域的研究现状，本项目以建立实用的Hsp90抑制剂高通量筛选模型为主要目的，并进行Hsp90抑制剂的设计、合成，以推动该热点领域的国内研究，参与国际竞争。因为Hsp90蛋白分子存在两个不同的、都可被药物占据的ATP结合位点，本项目首先将利用已知的Hsp90碳端抑制剂和氮端抑制剂，设计并合成两类荧光探针化合物，然后利用提纯的Hsp90蛋白建立分子水平的高通量筛选模型。该模型不仅可以提供测试化合物与蛋白结合能力的客观数据，而且还能提供与其具体结合部位的信息。其次，本项目还依据文献分析及申请人已有的研究结果，设计了两类结构新颖的Hsp90抑制剂，以期从中筛选出新型结构的先导化合物。