T-细胞因子Tcf3在肝癌干细胞“干性”维持中的作用及机制研究

肝癌是我国常见的恶性肿瘤，其五年生存率低且预后极差。越来越多的证据表明，肿瘤干细胞的存在是肝癌复发和转移的关键，破译肝癌干细胞"干性"维持的分子机制是实现肝癌治疗取得突破的关键。总结文献及本研究组前期的研究成果，提示T-细胞因子Tcf3下调可能参与肝癌干细胞的"干性"维持，并发挥重要作用。申请人前期已证实多能转录因子Nanog高表达的肝癌细胞具有肿瘤干细胞特性，而在胚胎干细胞中Tcf3可严格负调控Nanog的表达，也即Tcf3下调是Nanog高表达的重要先决条件之一。因此，本课题拟通过动态调节Tcf3的表达变化，研究和探讨其下游基因Nanog表达差异，揭示和阐明肝癌干细胞"干性"维持的一项分子机制。本项目研究成果将为制订特异性靶向肝癌干细胞的肝癌治疗策略，提供理论和实践基础，意义重大。

本研究在已建立的以Nanog为标记的肝癌干细胞模型基础上，阐明了Nanog在肝癌干细胞的自我更新调控中发挥重要作用。而作为Nanog的负性调控因子Tcf3在肝癌干细胞中低表达，通过解除对Nanog表达的抑制作用，维持了肝癌干细胞的自我更新。我们进一步发现miR-449a可靶向抑制Tcf3，维持肝癌干细胞中Tcf3的低活性。本项目研究成果为肝癌的治疗提供了新的靶点，具有重要意义。