黏膜相关恒定T细胞在原发性胆汁性胆管炎肠-肝免疫对话中的作用

“Liver-gut crosstalk” is becoming a hot research area in the pathogenesis of primary biliary cholangitis (PBC). As a novel immune cell subset, mucosal-associated invariant T (MAIT) cells bridge innate immune and adaptive immune. MR1 molecule on antigen presenting cells (APC) can present riboflavin metabolites to activate MAIT cells. MAIT cells are selectively abundant in intestine and liver tissue, so we speculate MAIT cells may take part in “liver-gut crosstalk”. Our previous research detected that the gut microbial profile was altered in PBC patients and most of the significantly increased genera in patients had riboflavin metabolism pathway. Meanwhile, we also found circulating MAIT cells frequency was dramatically reduced in PBC compared with healthy controls and MAIT cells expressed more liver-homing chemokine receptors. What's more, MR1 knock out mice revealed more severe cholangitis in DDC model. We hypothesize altered gut bacteria activate MAIT cells and MAIT cells are recruited to liver to play a role of immune regulation. Next we will further illuminate immunological effects of MAIT cells in the immune interaction between liver and gut. The study can be helpful to further understand the molecular mechanism of intrahepatic injury in PBC and will provide new therapy target for PBC.

“肠-肝对话”是原发性胆汁性胆管炎（PBC）发病机制的研究热点之一。新鉴定的黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是衔接天然免疫和适应性免疫的重要免疫细胞。MR1分子可通过递呈核黄素代谢产物激活MAIT细胞。MAIT细胞在肝脏和肠道内选择性富集，我们推测其在“肠-肝对话”中发挥重要作用。我们的研究发现，PBC患者的肠道菌群较正常人群发生显著变化，其中大部分丰度明显增加的菌属可产生核黄素，而MAIT细胞在PBC患者外周血中频率降低并表达向肝脏募集的趋化因子受体；在胆汁淤积模型中，MR1敲除小鼠（缺乏MAIT细胞）的胆管损伤较野生型显著加重。因此，我们假设，PBC患者中肠道菌群的变化导致肠道MAIT细胞激活，活化的MAIT细胞进而募集至肝脏从而发挥免疫调控作用。本课题将进一步阐明MAIT细胞在“肠-肝对话”中的免疫学作用，从全新的角度理解PBC的发病机制，并为PBC提供新的治疗靶点。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种进展性肝内胆汁淤积性肝病，遗传易感个体在环境因素的诱发下发生的针对小叶间胆管的自身免疫反应，“肠-肝对话”是近年来原发性胆汁性胆管炎（PBC）发病机制的研究热点之一，特异性识别肠菌代谢产物的黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是一种衔接天然免疫和适应性免疫的重要免疫细胞。本研究取得的重要成果主要包括以下几个方面：（1）临床特点方面：我们发现超过80%的AMA阳性、ALP正常的PBC患者肝脏存在PBC组织学改变。早期PBC患者存在亚临床心肌水肿，心肌活力下降，而gp210阳性、血红蛋白低、BMI低是预测PBC患者心脏问题的独立因素；（2）免疫学特性方面：MAIT细胞在PBC患者中数量下降，分泌颗粒酶B和IL17等功能增强，且受到肠道来源的胆汁酸调控，参与“肠-肝对话”。KLRG1+ T细胞在患者外周血和肝内均增加，呈现强烈的细胞毒性特征，参与PBC患者汇管区炎症形成；（3）环境因素方面：分析PBC患者和健康对照的血清和粪便胆汁酸谱，发现初治PBC患者结合型/非结合型胆汁酸比值和初级/次级胆汁酸比值均增高，UDCA治疗可缓解PBC情况下胆汁酸池中TCA的增高。经过本项研究，课题组发表SCI论著15篇，影响因子10分以上6篇（最后通讯5篇，共同通讯1篇）。课题负责人马雄教授2019年受邀与亚太专家一同编写自身免疫性肝炎临床指南，2021年发表于APASL官方杂志Hepatology International；2021年，牵头撰写中国的自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021年），并以主要作者身份参编《原发性胆汁性胆管炎诊断和治疗指南（2021年）》、《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗指南（2021年）》、《胆汁淤积性肝病诊断和治疗指南（2021年）》。同时，在本项目资助期间，申请人分别于2018年和2021年中标国家自然基金重点研究项目（81830016；82130017）（项目负责人）。2018年获中华人民共和国教育部科学技术进步奖一等奖，2018年起享受国务院政府特殊津贴；2019年获上海市五一劳动奖章获得者、首届上海医务工匠；2020年获上海市先进工作者。