CCL2/CCR2调控鼻咽癌转移的机制研究

远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因。通过高通量蛋白芯片分析鼻咽癌患者血清蛋白与预后的关系，我们首次发现血清CCL2的高表达与鼻咽癌转移密切相关，但是目前CCL2调控鼻咽癌细胞转移的分子机制未明。我们的前期实验表明，鼻咽原发肿瘤CCL2、CCR2高表达与远处转移密切相关；而且鼻咽癌高转移细胞株的CCL2、CCR2表达明显高于低转移株。因此我们提出CCL2/CCR2促进鼻咽癌远处转移的科学假设：CCL2通过相应的膜表面受体CCR2介导，参与调控鼻咽癌细胞的迁移、侵袭和转移能力。本项目拟通过高/低转移鼻咽癌细胞株的体外研究、裸小鼠转移模型和临床标本检测，验证CCL2/CCR2具有调控鼻咽癌转移的作用，明确CCL2/CCR2在鼻咽癌中通过Rac调控丝状伪足的形成，并阐明CCL2/CCR2的信号通路以及其通路上的关键分子。本项目的完成将为预测鼻咽癌患者的预后以及防治鼻咽癌的远处转移提供新的靶点

肿瘤远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因，在本研究中我们旨在探讨趋化因子C模体配体2（CCL2）及其受体（CCR2）在鼻咽癌转移中所起作用。首先我们用酶联免疫吸附法（ELISA）和免疫组化法（IHC）检测到鼻咽癌患者血清CCL2的水平显著高于非癌患者、鼻咽癌组织中的CCL2和CCR2表达量显著高于非癌组织，且高表达CCL2/CCR2与远处转移和较差生存相关，其中高表达CCR2是总生存和无远处转移生存的不良独立预后因素。接着我们在成对的高转移-低转移鼻咽癌细胞株中发现CCL2和CCR2均在高转移细胞中表达量较高；分别上调低转移细胞的CCL2和CCR2表达可提高细胞迁移、侵袭能力，在上调了CCR2表达的细胞中添加外源性CCL2可进一步提高细胞运动能力；分别下调高转移细胞的CCL2和CCR2表达可减弱细胞迁移、侵袭能力，而在下调了CCR2表达的细胞中添加外源性CCL2无法恢复细胞原有的运动能力。在裸鼠模型中，CCL2过表达组和CCR2过表达组的远处转移明显多于对照组，其中受体组更为显著；CCL2下调组和CCR2下调组的远处转移则明显少于对照组。进一步分子机制研究的结果显示，CCL2-CCR2轴共同过表达可激活ERK1/2信号通路，上调MMP2和MMP9的表达，从而促进肿瘤远处转移，这为鼻咽癌靶向治疗提供科学的理论依据。