天然产物拉帕醌导向的血吸虫滋养体期阻断药物的设计、合成及作用机理研究

Schistosomiasis is a fatal parasitic disease that harms human health and life safety, affects ecology and social development. Methemoglobin (metHb(Fe3+)) and iron(III) ferriprotoporphyrin (FPIX(Fe3+)) are of important to maintain development and survival at the trophozoite stage of schistosoma. In this project, we aim to design novel antischistosomal lapachones based on its chemical structures which reduce metHb(Fe3+) and FPIX(Fe3+) to Hb(Fe2+) and FPIX(Fe2+), respectively. The final result is the decrease of nutrient acquisition and inhibition of hemozoin formation, which lead to the death of schistosoma. Furthermore, the relationship of structure, antischistosomal activities and electrochemical properties, the detailed arrest mechanism of inhibition of hemozoin formation, interactions between lapachones with GSH, NADPH, SjTGR, metHb(Fe3+) and FPIX(Fe3+), and the possible drug targets, antioxidant activity will be investigated. The toxicity will also be proposed. This project provides a novel method and idea for the R&D of high efficient and low toxicity antischistosomal agents based on the development arrest and death of the schistosoma at the trophozoite stage.

血吸虫病严重危害人类健康和生命安全，影响生态及社会发展。metHb(Fe3+)和FPIX(Fe3+)对维持血吸虫滋养体期的发育生存具有重要作用。本项目以具有抗血吸虫活性的低毒天然产物拉帕醌为先导化合物，基于化学结构基础，设计合成一系列拉帕醌类衍生物，利用其优异的氧化还原特性，将metHb(Fe3+)和FPIX(Fe3+)还原为Hb(Fe2+)和FPIX(Fe2+)，减少虫体在滋养体期对metHb(Fe3+)营养物质的摄取及FPIX(Fe2+)抑制疟色素的形成，促使虫体死亡；研究其结构、抗虫活性与电化学活性的构效关系；探究药物抑制虫体疟色素以及药物与GSH、NADPH、SjTGR、metHb(Fe3+)和FPIX(Fe3+)之间的相互作用，探索其可能的作用靶标、虫体抗氧化能力及作用机制，研究药物毒性。本项目基于阻断血吸虫滋养体期发育生长过程的研究，为开发新型高效低毒抗血吸虫药物提供了新思路！

血吸虫病是一种仅次于疟疾的严重危害人类健康和生命安全，影响生态及经济社会和谐发展的人畜共患重大传染性寄生虫病。吡喹酮（PZQ）是当前治疗血吸虫病的首选药物。但是长期的反复用药极易引起血吸虫对PZQ的敏感性下降，进而产生耐药性，急需开发新型抗血吸虫药物！本项目以具有抗血吸虫活性的低毒天然产物拉帕醌为先导化合物，基于化学结构基础，设计合成一系列拉帕醌类衍生物，研究了这些化合物的抗虫活性。应用电化学方法研究这些化合物的氧化还原电位，发现所有化合物均有较好的可逆性；运用光谱学方法研究药物与GR之间的相互作用，初步探讨了药物作用机制。药物筛选的过程中，我们还发现一些酰肼类和噻唑烷酮类化合物也具有较好的抗虫活性，可作为先导化合物进行后续研究。本项目共发表学术论文22篇，其中SCI收录21篇。申请国家发明专利11项，授权11项。