天然产物韧革菌素衍生物的药物设计合成研究

我们研究小组在对褐盖韧革菌发酵液的化学成分研究时发现的结构新颖独特的4/5环稠合体系的β-内酯型化合物- - 韧革菌素（Vibralactone），此化合物具有很好的调节脂代谢的活性。该化合物含量较高，比较容易累积。因此我们设计了针对韧革菌素（Vibralactone）δ位羟基进行结构修饰的五条合成路线，这些化合物都保留了4/5环稠合体系的β-内酯结构，并已合成了八个化合物，在对胰脂肪酶抑制剂活性检测的实验中得到了较好的结果，这将鼓舞我们继续完成其它化合物的合成以及活性检测工作，期望从中得到高效的具有代谢疾病（糖代谢、脂代谢）调节作用的活性化合物，拓展天然产物化学的研究领域。

本基金项目以韧革菌素（Vibralactone）为母体化合物，对其进行结构修饰改造，共完成了三类120个衍生物的合成，并对其进行了体外胰脂肪酶抑制活性测试，从测试结果看其中有106个化合物活性比母体化合物韧革菌素（Vibralactone）高，其中一衍生物其胰脂肪酶抑制活性与Vibralactone比较，提高了三个数量级，其IC50达到纳摩尔级（14 nM）。我们以此化合物作为备选药物，在45%高脂诱导4个月的肥胖鼠上观察减肥化合物对其体重的影响，结果发现该化合物有减轻体重的作用，但疗效略不如阳性对照药奥利司他。该项目仍具有继续深入的必要，以期获得更高活性的减肥药物。. 另外在对褐盖韧革菌发酵液的提取分离过程中，得到了一些新的化合物。