Gas6蛋白在三阴性乳腺癌（TNBC）上皮间质转化（EMT）中的作用及机制研究

TNBC is a high malignant degree and poor prognosis subtype of breast cancer. The most challenging issue with TNBC is the development of prognostic biomarker and therapeutic target. In our previous studies, we found that the expression level of Gas6 was correlated with Tumor associated macrophages (TAMs) infiltration and poor survivals of TNBC patients. Gas6, TAMs and EMT are usually appeared all three at the invasive front of tumors. The results of vitro study showed that there exist a positive feedback loop between TNBC and TAMs. TAMs promoted EMT process of TNBC by secreting Gas6, EMT in turn promoted the secretion of Gas6 in TAMs. However what are the mechanisms of Gas6 in promoting TNBC EMT and EMT in promoting Gas6 secretion of TAMs? Thus, we hypothesized that EMT promote Gas6 expression of TAMs by IL-10 and M-CSF, Gas6 promote EMT of TNBC by activating Akt/GSK3β/β-catenin signaling pathway. This project aims to further verify the assumptions，finally provide more scientific basis to establish Gas6 as a new prognostic biomarker and a new target of TNBC treatment.

TNBC恶性程度高、预后差，如何寻找有效的预后标记物及治疗靶点是TNBC治疗中亟待解决的重要问题。申请人前期研究发现，在TNBC中Gas6的表达与患者不良预后及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润呈正相关，Gas6、TAMs、EMT三者常共同存在于肿瘤侵袭的前沿。体外研究中，Gas6加剧TNBC EMT的发生，而发生EMT的TNBC具有更强的促进TAMs表达Gas6的作用，形成正反馈环路。然而该环路中Gas6如何促进EMT以及EMT如何促进TAMs表达Gas6，这两个环节的具体分子机制尚有待进一步阐明。在此基础上，我们提出假设，本项目拟进一步研究 ：发生EMT的TNBC是否通过分泌IL-10及M-CSF诱导Gas6表达上调；Gas6是否通过激活Akt/GSK3β/β-catenin信号通路加剧EMT的发生。本项目的实施将为明确Gas6作为TNBC的预后标记物及潜在治疗靶点提供更充分的理论依据。

我们前期研究发现，在TNBC中Gas6的表达与患者不良预后及肿瘤相关巨噬细胞浸润呈正相关，体外研究发现Gas6、TAMs、EMT三者常共同存在于肿瘤侵袭的前沿，并形成正反馈环路。然而该环路中Gas6如何促进EMT以及EMT如何促进TAMs表达Gas6，这两个环节的具体分子机制尚不清楚。我们当前体外研究发现发生EMT的TNBC通过IL-10诱导Gas6表达上调。在TNBC与TAMs共培养体系，TNBC细胞IL-10的沉默使得共培养体系中TAMs细胞Gas6蛋白表达下调。因此，我们研究结果证实Gas6蛋白是TNBC的潜在预后生物标记物，TNBC同肿瘤微环境中的TAMs形成正反馈环路，通过分泌细胞因子IL-10调控TAMs细胞Gas6蛋白的表达。干预Gas6蛋白可能作为一种调控TNBC免疫微环境及TNBC免疫治疗的潜在靶点。