TGIF在三阴性乳腺癌中促进上皮间质转化及其骨转移的机制研究

Metastasis initiates in its very early stage of triple negative breast cancer (TNBC). There is no effective treatment for TNBC because no usual biomarkers in it. The ER, PR and HER2 is not expressed in the TNBC. Our study found a transcript factor, TGIF, highly expressed in TNBC. TGIF was verified as a new oncogene for breast cancer. Prelimary data showed that TGIF regulated expression of Snail，Vimentin，Twist1 and E-Cadherin which are EMT related factors. Our study also showed that TGIF modulate osteoclast activity. Based on these prelimary data, we will investigate how TGIF regulate metastasis from TNBC to bone. MDA-MB-231 will be used after overexpressed or knockout of TGIF. This will help to understand the mechanism of metastasis of TNBC. This project will provide new approach and idea for treatment of breast cancer metastasis.

三阴性乳腺癌进展快，转移早，但转移机制知之甚少。前期研究发现转录因子TGIF在三阴性乳腺癌中高表达，其促进乳腺癌的发生发展，证实其是一个新的癌基因。近期预实验发现TGIF调控上皮间质转化相关因子Snail，Vimentin，Twist1和E-Cadherin表达，同时TGIF激活破骨细胞的活性。基于前期基础，拟进一步研究TGIF对乳腺癌上皮间质转化及骨转移的机制研究，将利用过表达或敲除TGIF的三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞，使用活体成像技术，研究TGIF对肿瘤形成及其转移的影响；结合临床乳腺癌及转移灶标本，研究TGIF在体内外对骨转移的影响，这些研究有助于对三阴性乳腺癌转移机制的理解，为乳腺癌的治疗提供了新的思路和治疗靶点。

乳腺癌是威胁女性健康的最常见恶性肿瘤。近年来，乳腺癌的发生率在欧美等国家趋于相对稳定，在我国女性乳腺癌作为恶性肿瘤其发病率呈上升趋势，其发病年龄也逐渐趋于年轻化，乳腺癌的发病率和死亡率均占女性恶性肿瘤的首位，严重危害着女性的健康，已成为社会及医学界关注的热点。三阴性乳腺癌进展快，转移早，预后差。故针对三阴性乳腺癌的发病基因和分子机制的研究尤为重要，有效的治疗手段将给TNBC患者提供更多治疗选择，提高治愈率，改善预后。.本课题使用三阴性乳腺癌细胞系、TGIF敲除小鼠和转基因与小鼠和三阴性乳腺癌及其转移灶临床标本进行多层面的研究，采用过表达和敲除模式，基因表达和活体成像技术研究和探讨TGIF在三阴性乳腺癌中对骨转移的分子机制。.研究发现TGIF可以促进上皮间质转化（EMT）正性调控因子Snail，Vimentin和Twist1的表达，而抑制EMT负性调控因子E-Cadherin表达。TGIF负荷小鼠肿瘤全身转移显像提示已经转移到多处骨骼，同时发现乳腺癌患者尤其发生转移的病人，其TGIF表达比癌旁正常组织高，同时更重要的是，其表达量与其生存期成反比。.此项研究研究对乳腺癌骨转移机制进行探讨，发现具体作用的分子机制，为提高乳腺癌的治愈率和预防乳腺癌转移提供思路和治疗靶点。