CUMS大鼠模型大脑白质改变及氟西汀对白质作用的研究

Recent studies found that the patients with depression had damage of white matter integrity and there was relationship between the degree of the damage and the reaction of antidepressant drugs. Therefore, the deficit in the information conduction of the central nervous system induced by the white matter changes in depression might be one of the neural structure bases for the mood disorders. Clinical first-line antidepressant drugs, 5 selective serotonin reuptake inhibitors ( SSRI ), can quickly reverse synaptic neurotransmitter concentration, but the antidepressant effect of the drugs appeared late. The mechanism for the delay effect remains unknown. For the first time in the world, our research team described the stereological methods to quantitatively investigate the three-dimensional changes of the nerve fibers in the white matter. Using thse methods, our team has also carried out a series of studies on the age-related changes of white matter. Therefore, we will use the classic animal model of depression, chronic unpredictable mild stress model of depression ( CUMS ), and combine behavioral methods, molecular biology techniques, stereological methods, electron microscopy and immunohistological methods to investigate the white matter changes in the animal model of depression and the effects of the SSRI represent drug, fluoxetine, on the behaviors, white matter changes and the related changes in the molecular biology of CUMS rat model. This study may explore that neural structure bases for the delay effect of SSRI. Moreover, this study may also provide a new target and starting point for the future researches on the prevention and treatment of depression.

近期研究发现抑郁症患者大脑白质完整性破坏，其破坏程度与抗抑郁药物的反应有关。因此，抑郁症白质改变导致的中枢神经系统信息传导受阻很可能是情绪障碍的神经结构基础之一。临床一线抗抑郁药物5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)可以迅速逆转突触间隙递质浓度，但是抗抑郁效用延迟，其作用机制尚不清楚。我们的研究小组在国际上首次阐述了三维定量研究白质神经纤维的体视学方法，并运用该方法对老年大脑白质进行了系列研究。因此，我们拟运用行为学方法、分子生物学方法和体视学方法与电镜和免疫组织化学结合的方法，在经典的抑郁症动物模型- - 慢性不可预知温和应激模型（CUMS)研究抑郁症大脑白质的改变，并进一步研究SSRI代表药物之一的氟西汀对CUMS鼠行为学、白质改变及相关分子生物学改变的作用。本研究将可能发现SSRI延迟起效的神经结构基础，也可能为抑郁症的防治研究提供新的靶点和切入点。

近期研究发现抑郁症患者大脑白质完整性破坏，其破坏程度与临床症状严重程度有关。因此, 抑郁症白质改变导致的中枢神经系统信息传导受阻很可能是情绪障碍的神经结构基础之一。目前对抑郁症的研究主要集中在皮质和海马, 对白质的研究非常少, 而且缺乏定量研究。运用新的体视学方法对抑郁症大脑白质有髓神经纤维和少突胶质细胞进行客观、准确和系统的三维定量研究, 国内、外尚未见研究报道。我们用SD 雄性大鼠建立经典的抑郁症动物模型一慢性不可预知温和应激模型（Chronic unpredictable stress，CUS）, 运用行为学方法、分子生物学方法和体视学方法与电镜和免疫组织化学结合的方法观察CUS 鼠大脑白质的结构改变, 发现CUS 模型SD雄性大鼠大脑白质总体积、白质内有髓神经纤维总长度和总体积较对照组显著性下降。本研究首次利用体视学方法定量发现慢性应激可以导致大鼠大脑白质脱髓鞘病变，提示压力导致的白质体积下降可能是抑郁症的神经结构基础之一，为今后抑郁症的治疗提供了可能的新的―靶结构。实验结果显示氟西汀对CUS模型大鼠大脑白质及白质内有髓神经纤维无明显作用。本研究把新的体视学方法和电子显微镜技术结合起来定量研究CUS模型雄性SD大鼠大脑白质及白质内有髓神经纤维改变，获得了CUS模型SD雄性大鼠大脑白质体积、白质内有髓神经纤维的总长度、总体积及有髓神经纤维内外直径、内外周长等基本数值，这些数值为今后的CUS模型大鼠大脑白质的研究提供了重要的参考数据。