上皮细胞半桥粒与细胞骨架的动态重组和调控机制

Epithelial tissues form the architecture of most of our organs. Hemidesmosomes, being a crucial epidermal attachment structure, maintain tissue integrity and resistance to mechanical tension. During wound healing or carcinoma invasion, the interaction between hemidesmosomes and actin cytoskeleton is crucial for proper migration of epithelial cells. However, the underlying mechanisms for this interaction still remains elusive.?C.elegans hemidesmosomes (CeHDs) share similar structure and composition with their mammalian counterparts, making C. elegans an ideal model system for studying hemidesmosomes. We have recently discovered that CeHDs colocalize with actin bundles during late embryogenesis, and their reorganization processes are highly synchronized. In addition, we identified a novel CeHD component named VAB-10B/BPAG1, whose mammalian homolog is a classic actin-binding protein. These results further suggested a constant cross-talk between hemidesmosomes and actin cytoskeleton. We plan to take full advantage of C. elegans as an model organism, and explore the molecular mechanisms and regulation of hemidesmosome-actin interaction, mainly focusing on the characterization of the novel hemidesmosome protein VAB-10B. The results obtained from this study will not only extend our knowledge about the pathogenesis of various hemidesmosome-related diseases, but also provide insight into the generic rules of the interactions between relatively stable adhesion complexes and actively changing cytoskeletons.

半桥粒是联结上皮细胞层与其它组织的重要结构，对维持人体组织结构稳定起到了不可缺少的作用。在细胞运动中，半桥粒与肌动蛋白细胞骨架的的动态联系保证了迁移能够正常进行，但其具体分子机制仍不清楚。秀丽线虫上皮细胞中的半桥粒无论结构还是蛋白组成都与哺乳动物高度近似，是研究半桥粒结构功能的理想模式。我们通过对线虫半桥粒的研究结果表明，半桥粒的动态重组与肌动蛋白骨架的重排过程高度协同。不仅如此，我们还发现了名为VAB-10B/BPAG1的半桥粒新组成蛋白，其哺乳动物同源基因为一种肌动蛋白结合蛋白。这些成果进一步拉近了半桥粒与肌动蛋白细胞骨架的关系。我们计划以VAB-10B为核心，深入探索半桥粒结构与细胞骨架的协同运作过程及其上游调控机制。其研究成果不但可以帮助解析多种半桥粒相关疾病的病理分子机制，更可帮助了解在细胞形态变化或运动过程中，半桥粒所代表的相对稳定的黏着结构与实时变化的细胞骨架间的普遍互动规律

半桥粒是联结上皮细胞层与其它组织的重要结构，对维持人体组织结构稳定起到了不可缺少的作用。在细胞运动中，半桥粒与肌动蛋白细胞骨架的的动态联系保证了迁移能够正常进行，但其具体分子机制仍不清楚。秀丽线虫上皮细胞中的半桥粒无论结构还是蛋白组成都与哺乳动物高度近似，是研究半桥粒结构功能的理想模式。在本项目中，我们系统地研究了秀丽线虫上皮细胞细胞骨架和半桥粒核心蛋白VAB-10分布的相对空间关系。 发现了秀丽线虫胚胎发育过程中半桥粒与肌动蛋白条带相对位置平移的独特现象，并且进一步解析了包括转录因子，选择性剪切因子在内的上游调控机制。 我们发现半桥粒和肌动蛋白细胞骨架的动态关系调控高度依赖于细胞外基质蛋白UNC-52/perlecan的选择性剪切。UNC-52通过选择性剪切产生的不同亚型与半桥粒有差异性结合强度，导致半桥粒的重排效率发生变化。我们进一步发现UNC-52的选择性剪切是通过肿瘤相关因子CCAR-1与选择性剪切因子HRP-2/HnRNP的直接相互作用进行调控的。这些研究成果从分子层面上揭示了上皮细胞如何通过控制细胞外基质蛋白选择性剪切调控半桥粒与细胞骨架重排的新途径。这些发现不但进一步证明了上皮细胞黏着结构半桥粒与肌动蛋白细胞骨架在动态重排上的高度协同，而且揭示了RNA选择性剪切在其中起到的重要作用。其研究成果不但可以帮助解析多种半桥粒相关疾病的病理分子机制，更可帮助了解在细胞形态变化或运动过程中，半桥粒所代表的相对稳定的黏着结构与实时变化的细胞骨架间的普遍互动规律。尤其是其中关于上游调控机制部分的研究成果，发现了LST-3/CCAR-1这一重要调控因子。由于哺乳动物CCAR-1已经作为重要的肿瘤相关基因被广泛研究。因此本项目中取得的研究成果将不只为细胞生物学领域做出贡献，还将影响包括肿瘤学，皮肤病学等人类疾病相关的基础医学研究领域。