miR-101/TGF-β/MEK-ERK信号轴在IL-11介导的心梗后纤维化中的作用及机制研究

Cardiac fibrosis predicts clinical outcomes in after myocardial infarction (MI). A recent study indicates that IL-11 promoted cardiac fibrosis and may serve as a promising therapeutic target for attenuating cardiac fibrosis. Our preliminary findings indicated that miR-101 inhibited cardiac fibrosis after myocardial infarction, downregulated the expression of IL-11 and its profibrotic effects, however, the specific mechanisms remain unknown. In the present study, we aim to 1) explore the expression profiles of miR101, IL-11 and TGFβ signaling in mouse model of MI; 2) reveal the modulational interactions among miR101, IL-11 and TGFβ signaling; 3) explore the role of miR-101a in the modulation of TGFβ/IL-11/MEK-ERK signaling and the role of miR101a in IL-11-induced pro-fibrotic effects. Collectively, our study would uncover new insights into the potential mechanisms underlying the pro-fibrotic effects of IL-11, and provide novel evidence for potential therapeutic approaches targeting cardiac fibrosis.

心肌纤维化是影响心梗预后的关键因素。新近研究显示IL-11可促进心肌纤维化，有望成为调控心梗后纤维化的新靶标。我们预实验结果显示：miR-101a抑制小鼠心梗后纤维化的同时，下调了IL-11表达，并可抑制IL-11诱导的心脏成纤维细胞（CFs）纤维化效应，但作用机制尚待阐明。本课题拟①通过构建小鼠心梗模型，初步观察梗死后纤维化与miR-101、IL-11以及TGF-β通路分子表达的关联；②小鼠心梗模型給予IL-11或miR-101a干预，进一步探讨miR-101、IL-11、TGF-β通路间的相互作用；③通过细胞实验阐明miR-101a通过负向调控CFs IL-11/TGF-β/MEK-ERK通路、抑制IL-11诱导的致纤维化效应的分子机制。本研究可望阐明，miR-101/TGF-β/MEK-ERK信号轴在IL-11介导的心梗后纤维化中的作用及机制，为心肌纤维化的靶向治疗提供新的理论基础。

心肌梗死（MI）后心室重构是影响MI远期预后的主要原因，深入研究心肌重构的病理机制，寻找有效的干预靶点是当前心血管研究领域的焦点。心肌纤维化是MI后心室重构的病理基础，心脏成纤维细胞（CFs）通过调控细胞外基质（ECM）代谢在其中发挥关键作用。这一过程受多个靶点及通路调节，其中TGF-β信号通路在调节CFs生物功能和心肌纤维化过程中发挥关键作用。IL-11是多种致纤维化通路的共同下游分子，新近研究表明下调IL-11具备抗心室纤维化效应，可望成为调控心梗后心肌重构的关键靶标。. 部分microRNAs（miRNAs）可调控CFs TGF-β通路关键分子表达而发挥心梗后致/抗心肌纤维化效应。我们前期研究发现，miR-101下调IL-11表达，可通过靶向抑制CFs TGFβRI发挥抗纤维化效应。然其对心梗后纤维化的在体效应及相关调控机制仍待阐明。本项目旨在系统研究miR-101和IL-11对心梗后心功能、心肌纤维化、CFs功能的影响，深入探讨miR-101对TGF-β/TGFβRI及IL-11的调控效应，阐明miR-101调控心肌纤维化的作用及分子机制。. 我们的研究表明，小鼠MI模型梗死交界区miR-101表达降低，而IL-11、TGF-β/TGFβRI、纤维化相关指标表达上调。IL-11在小鼠MI模型中为促纤维化效应，重组IL-11干预可上调TGF-β1及纤维化相关指标表达，抑制miR-101a表达；小鼠转染miR101a将减少心梗后纤维化程度，下调IL-11、纤维化相关指标及TGF-β通路关键分子的表达，提示miR-101可能通过负向调控TGF-β/IL-11正反馈环路、抑制IL-11表达而阻断IL-11的致纤维化效应。生物信息学以及分子生物学研究结果显示，miR-101通过靶向抑制MAPK信号通路上游信号分子（MAPK6和MAP3K9）而抑制p38 MAPK信号通路活化。综上，我们的研究显示，miR-101能够负向调控TGF-β信号通路中的多个靶点，在多个层面发挥抗心肌纤维化效应。本研究有助于完善心梗后心肌重构的机制理论，为心梗后纤维化的靶向治疗提供新的理论基础和实验依据。