MYDGF介导的微环境影响心梗后hPSC-CMs移植的机制研究

Human pluripotent stem cells-derived cardiomyocytes (hPSC-CMs) are attractive candidates for therapeutic use, with the potential to replace deficient cardiomyocytes and to improve functional recovery after myocardial infarction. The survival and functionality of the transplanted cells are critical in considering this therapeutic impact. Here, we test the hypothesis that myeloid-derived growth factor (MYDGF), a new secreted protein from bone marrow, can increase survival and growth of hPSC-CMs with modified microenvironment. The mechanism is proposed to be angiogenic, antiapoptotic and differential effect on hPSC-CMs. In this study, mouse myocardial infarction model will be used. MYDGF is firstly delivered with hydrogel locally in the area of myocardial infarction, followed by transplantation of hPSC-CMs. This study warrant further investigations as a clinically relevant strategy to enhance iPSC-CMs transplantation therapy for myocardial infarction.

人多能干细胞来源的心肌细胞（hPSC-CMs）移植可改善心梗后心功能，具有潜在临床应用价值，但心梗区域生存环境差，细胞存活率低，致移植效果欠理想。因此改善心梗区域微环境，对于移植细胞的存活和生长至关重要。髓源性生长因子（MYDGF）是新近被发现的干细胞分泌的生长因子，我们新近发现含MYDGF的水凝胶对心梗区域具有成血管作用，因此提出心梗区MYDGF水凝胶处理有可能通过改善局部微环境提高移植hPSC-CMs疗效的假设。本项目拟采用小鼠心梗模型，(1)明确心梗区MYDGF局部缓释对移植 hPSC-CMs后疗效的提升；(2)研究MYDGF对移植的hPSC-CMs存活、分化和成熟的影响；(3)探讨MYDGF促进血管生成的机制和其对hPSC-CMs的调控作用在其提升hPSC-CMs移植疗效的贡献。研究发现将为解决hPSC-CMs移植效率低这一瓶颈问题提供新思路，对促进干细胞移植的应用具有普变意义。

植入的医用生物材料通过生物材料-细胞/组织相互作用与宿主生物系统密切联系，以及在调节细胞功能和组织中起着关键作用再生。然而，许多生物材料随着时间的推移而降解，这些降解产物也被证明与宿主细胞/组织相互作用。因此，它可能被证明是有用的可植入的、可降解的生物材料，大大提高了植入物的性能。在此，我们报告一种注射用枸橼酸盐-含有聚酯水凝胶，通过水凝胶降解可释放柠檬酸盐作为细胞调节剂，同时显示出微囊化生长因子Mydgf。通过耦合水凝胶降解产物（柠檬酸盐）与封装Mydgf，我们在大鼠心肌梗死模型中观察到心肌梗死后心脏修复的改善。心肌内注射含有Mydgf的枸橼酸盐水凝胶可显著减少瘢痕形成和梗死面积，增加壁厚和新生血管，改善心功能。这种生物活性注射水凝胶介导的组合方法提供了很大的优势，包括潜在的调整交付率和持续时间，提高治疗效果，微创管理。我们的合理设计结合了有益的降解产物和药物的控制释放，为下一代生物材料提供了灵感，旨在彻底改变再生医学。