具有抗血栓活性的二萜类化合物的结构修饰及构效关系研究

豨莶精醇是从中药豨莶草中分离到的具有抗血栓和溶栓活性的先导化合物,本课题组通过十余年对该植物的有效成分和药理活性的研究以及"八五"和"九五"攻关课题和特别是国家自然科学基金课题的支持研究，现已从三个种植物分得七十余个化合物，主要为二萜类化合物。现已证明豨莶精醇有明显的体外抗血小板聚集活性；同时体内大鼠试验证明其有抗血栓和溶栓的作用。本课题的主要研究目的是通过对已经发现具有抗血栓活性的二萜化合物为母核进行的化学结构修饰以其增强抗血栓药理活性，进一步开展构效关系和作用机制的研究，发现毒性低，活性强的先导化合物。由于心脑血管疾病在临床上的的高发病率，发现具有一定安全性的抗血栓药物，特别是从有一定临床应用基础的中药中发现此作用成分的研究日益受到国内外医药界的广泛关注。本课题为深入研究发现新的抗血栓活性的先导化合物作一些前期的基础性理论和探索性工作。

本项目课题按照实验计划顺利实施，基本达到了预期目标。. 本项目对传统抗风湿中药腺梗豨莶中具有抗血栓活性的二萜类化合物豨莶精醇(darutigenol)进行了结构修饰和结构修饰研究。.豨莶精醇分子结构中有三个羟基和一个双键，双键位于结构中8 (14)位，四个羟基位于C3, C15, C16位，这些基团可进行多种的化学反应。拟采用引入活性基团的方法增强其抗血栓的活性。从实验应用的角度考虑，先导化合物的修饰应遵循最少修饰准则，对分子结构分段、分步进行修饰的原则。我们首先对C3、C15、C16位上的羟基进行修饰，所得衍生物进行抗血栓的筛选，以获得高效低毒的先导化合物。. 目前通过DUI邻醇二羟基保护、羟基酯化、氧化、还原等反应共计得到45个衍生物。对其中的20个衍生物进行了凝血因子FXa抑制作用的体外研究，其中IC50>100 μM的化合物有1个，IC50<1 μM的化合物有2个，而其余化合物IC50都在1-100 μM之间。通过分析药理结果对豨莶精醇药理活性构效关系进行了初步总结探讨：体外试验中，3，15，16羟基裸露时活性较好，酯化或者缩醛后活性降低，但当羟基被氧化成醛或酮在成肟后活性增强；双键为活性必须基团，当双键被氧化成三元氧环后活性大大降低（IC50>100 μM），当双键由8(14)位转移到8,9位时活性增强。