具有降血脂活性的降二萜内酯类化合物的结构改造初步构效关系研究

Study on the chemical constituents of Podocarpus macrophyllus led to the isolation of 12 norditerpene lactones (68-79). Among these compounds, four norditerpene lactones (69-71, 74), the richest components in the title plant, were found to exist in genus Podocarpus with high content. Norditerpenoid lactones from Podocarpus macrohpyllus were found to be a novel scaffolds exhibiting remarkable activity in antihyperlipidemic assays in vitro and in vivo. The antihyperlipidemic activity was proved to act through increasing the stability of LDLR and decreasing the level of gene PSCK9, which is an obvious different mechanism from statins (Antihyperlipidemic drugs). Due to strong cytotoxicity of norditerpenoid lactones from Podocarpus macrophyllus, a modification based on this scaffold of richest compounds (71, 72 and 74) will be carried out to seek derivatives with high bioactivity but low toxicity. Additionally, a preliminary structure-activity relationship will be summarized based on these data, which will be useful to lay the foundation for the development of nagilactone diterpenoids as blood lipid-lowering drugs from natural products in plants.

通过对罗汉松属植物罗汉松（Podocarpus macrophyllus）系统地化学成分研究，从中共分离12个降二萜内酯类特征性化学成分，其中化合物69-71，74含量较高，在罗汉松属植物中广泛存在。体内外药理活性测试发现，降二萜内酯类化合物为一类新的具有良好降血脂活性的结构类型，能够通过增加LDLR基因稳定性和降低PSCK9基因水平来达到降血脂活性，这种作用机制同现有降血脂药物他汀类明显不同。 由于该类化合物也具有较强的细胞毒性，因此我们对在前期工作基础上对含量较高的化合物70、71、74的量进行富集，然后进行结构改造，合成一系列降二萜内酯类衍生物并进行体内外降血脂活性测试，以期发现活性较好、毒性较低的先导化合物，并初步总结这类化合物结构与活性之间的关系，为这类降二萜内酯类化合物的开发奠定基础。

高血脂是引起人类动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素之一。降血脂是针对动脉粥样硬化最有效的治疗手段，因部分患者对他汀类反应不敏感，不能靠他汀类阻止其动脉粥样硬化的发展进程。因此发展新型的降脂药物的任务迫在眉睫。.本项目在前期研究过程中首次发现罗汉松属的降二萜内酯类化合物在体外、体内具有明显的降血脂活性，作用机制研究表明其可能是通过增加LDLR基因稳定性同时降低PCSK9基因水平共同作用实现的。.在此基础上，通过在从罗汉松属植物中富集活性化合物ZY-70、71、74的过程中，新分离得到40多个天然竹柏内酯衍生物；通过对活性化合物的结构改造与修饰，共合成64多个竹柏内酯类衍生物。通过对上述100多个降二萜内酯衍生物进行体外降血脂活性和细胞毒性评价，总结构效关系发现C-7位的羟基以及C环α,β-不饱和内酯结构是活性的必需基团，羟基酯化或α,β-不饱和内酯还原或者开环后活性皆消失；A环C-1/2位羟基环氧化后毒性显著降低，C-7位羟基环氧化活性增强，但毒性也增加。.基于早期代谢稳定性研究结果，我们选取了2个体外活性较好、毒性较小、代谢稳定性好的化合物PN-2B1D-22A和PN-2C1B进行初步的药代动力学评价，研究结果表明在相同的给药方式和剂量下，PN-2B1D-22A和PN-2C1B在金黄地鼠体内的药代动力学性质明显优于前期所发现的活性化合物ZBM30，其中PN-2B1D-22A的PK性质最好。体内降血脂活性评价结果表明，化合物PN-2B1D-22A在10 mg/kg的口服剂量下能够显著降低受试动物血浆中TC、TG、LDL的水平，同时对HDL有一定的升高作用；且对受试动物的肝脏、肝指数、摄食量以及体重无明显的影响。与活性化合物ZBM30相比，PN-2B1D-22A的降血脂效果明显更优，是一个值得深入研究和评价的降血脂先导化合物。