配位胍及衍生物的合成与反应活性研究：一种新型的一氧化氮（NO）供体

Since there are many serious problems including drug resistance, obvious side reactions, and poor selectivity and so on, for the present drugs of nitric oxide (NO) donors, the research on the development of new NO donors has attracted wide attention. This project will investigate the possibility that using the coordinated guanidine and its derivatives compounds (M-G/M-GOH) as the potential NO drugs, as their reactivity have been changed significantly upon their coordination to metal centers. They could be readily converted into NO or metal nitrosyl (M-NO) by O2 in the absence of nitric oxide synthase (NOS). This result indicates that the M-G/M-GOH compounds may serve as the advanced alternative for the present drugs. Different ancillary ligands and metal ions have pronounced effect on the NO formation and release and we will investigate the correlation between their structures and reactivity. In the process of our project, a series of thermally stable M-NO compounds will be obtained. We will try to tune their structures in order to make their LMCT absorption bands shift to the near-IR region, because the M-NO compounds with strong LMCT band in the near IR region will be potentially controllable photo-induced NO drugs. This project also focus on the study of reaction mechanisms of conversion of M-G/M-GOH into NO or M-NO, as they could be regarded as the model reactions of NOS. Our research will provide important insights to the catalytic processes and mechanism of NOS in the biological system.

针对目前市场上所使用的一氧化氮（NO）供体药物存在各种难以克服的缺陷及待解决的问题，本项目提出利用配位胍及衍生物做为一种新型的NO供体的构想。项目拟基于胍和羟基胍的金属配合物(M-G/M-GOH)相对于未配位之前在性能上能够实现突破，即在不需要一氧化氮合成酶(NOS)的催化作用下，仅仅依靠O2便可以直接释放出NO或形成金属亚硝酰基化合物(M-NO)展开相关的研究工作。不同的辅助配体和金属离子对NO的形成或释放速率有较大的影响，我们将构建出完善的NO供体与NO的形成、释放速率之间的关系；精细的调节所得到M-NO化合物的LMCT吸收带，并将它红移到近红外区，以实现通过可见光驱动的可控的NO释放机制。项目将利用ESI/MS深入的研究M-G/M-GOH转化为NO的全过程，并结合UV/vis光谱研究这些反应的动力学。这些反应可视为NOS的模型反应，相关的反应机理可为NOS催化反应机理提供重要的见解。

通过对本项目的研究，利用胺类配合物亲核加成到M-NHCN 提供了一种全新的合成配位的胍、羟基胍的通用方法。我们获得了首例M-GOH 配合物以及罕见的母体胍的配合物，丰富与发展胍的配位化学。配位的胍、羟基胍相比于没有配位之前在性能上有明显的变化。我们获得的稳定的胍和羟基胍配合仅仅需要O2 便可以缓慢的转变为NO。这样可以克服绝大部分M-NO 化合物作为药物的缺陷，成为M-NO 化合物的替代品，获得了一系列新的缓慢释放NO的药物。M-G/M-GOH 的反应活性研究课可视为NOS 催化反应的模型反应。利用M-NHCN为原料可以得到含不同金属离子的G/GOH配合物。一部分的M-G/M-GOH的化合物可通过氧化直接释放NO，而不同的金属离子和辅助配体对M-G/M-GOH释放NO的速率有很大的影响。我们研究这些NO前驱体释放NO的动力学，构建出它们的结构与性能之间的关系。此外，一部分的M-G/M-GOH通过氧化转化为M-NO。这些M-NO化合物可视为光驱动反应释放NO的前驱体。通过选择合适的金属离子与配体将M-NO化合物的LMCT吸收带红移到近红外区，增加实用性。一些毒性较小的3d M-G/M-GOH化合物可以用作释放NO的药物。通过研究氧化M-G/M-GOH变成M-NO或直接释放NO的过程和反应机理可以更好的理解G/GOH的化学性质。课题针对目前所使用的NO供体都有较大的限制。例如：不良血流动力学的影响、耐药性、缺乏选择性以及有限的生物利用度等突出问题，提出胍的配合物利用O2来缓慢释放NO的设想。这些反应对一氧化氮合成酶催化氧化羟基胍的反应机理有重要的指导意义。这些胍化物可用于有机合成、制药中，其抗癌 (anti-tumor)的生物活性正在研究中。此外，通过以上的研究和项目的资助，我们已经国际知名杂志上发表15份论文（SCI收录论文15份，nature 子刊1份，IF > 4.0的12份）。申请专利1项。