触珠蛋白在肾病综合征激素抵抗中的作用及机制

糖皮质激素治疗效果是决定原发性肾病综合征患者预后的关键因素。阐明激素抵抗的发生机制，寻找潜在的干预靶点是制定合理个体化治疗方案、提高治疗效果的关键。前期工作中，申请者首次发现激素抵抗型肾综患者血清中触珠蛋白（Hp）水平相较于激素敏感患者与正常对照显著增高，且其可显著抑制地塞米松所诱导的内源性抗炎介质脂皮素-1的表达。由此，我们提出，Hp蛋白可能抑制激素效应，进而参与激素抵抗的发生。本研究拟在体外实验中通过Hp蛋白与激素共培养，观察其对激素上调表达抗炎介质、抑制炎症因子分泌等作用的影响，获得Hp抑制激素生物学效应的直接证据；并从Hp是否与激素存在相互作用、减弱激素-受体结合力、降低受体转录活性等激素作用的不同环节探讨Hp干扰激素作用的机制。本研究将初步明确Hp对激素效应的影响及机制，为揭示肾综患者激素抵抗的发生机制，寻找潜在的干预靶点提供新的思路和科学依据。

原发性肾病综合征（INS）患者的预后与其对糖皮质激素治疗的反应性密切相关。揭示激素抵抗的发生机制，寻找早期预示激素疗效的生物标志物，对于提高INS患者治疗效果具有重要意义。我们分析了不同激素疗效患者血清差异蛋白谱，发现激素抵抗患者血清中触珠蛋白（haptoglobin，Hp)水平明显高于激素敏感患者及正常对照，有望成为潜在的早期预警激素抵抗的生物标志物。同时，我们在体外实验中观察到Hp蛋白可明显抑制地塞米松所诱导的抗炎介质脂皮素-1、亮氨酸拉链蛋白mRNA的表达。这提示Hp可能抑制激素的作用。进一步我们从激素作用信号通路的各个环节探讨了Hp抑制激素作用的具体机制。在体外实验中，应用表面等离子共振（SPR）技术证实了Hp蛋白能与地塞米松结合，进而减少游离地塞米松的浓度以及进入细胞内地塞米松的浓度，使激素信号通路下游的糖皮质激素受体转录活性受到明显抑制，最终干扰了激素上调表达抗炎介质的效应。本研究结果初步明确了Hp蛋白对激素效应的作用及机制，为揭示肾综患者激素抵抗的发生机制，寻找潜在的干预靶点提供了新的思路和科学依据。