ICP34.5在HSV诱导淋巴T细胞凋亡中的分子机制研究

单疱疹病毒（HSV）能直接感染免疫T细胞并诱导T细胞凋亡以躲避特异性免疫反应，但其分子机制所知甚少。本研究组在前期研究中观察到HSV-1以及缺失了毒性因子ICP34.5的病毒对T细胞凋亡诱导程度的差异，暗示ICP34.5在T细胞凋亡中发挥作用；并发现了ICP34.5结合定位于线粒体的34.5BP蛋白。本项目将以ICP34.5如何参与HSV介导的T细胞凋亡这一科学问题为切入点，利用磷酸化修饰蛋白质组学等分析手段，探究ICP34.5在T细胞凋亡中的作用机制。旨在了解HSV诱导T细胞或某亚群细胞凋亡的机理，确定ICP34.5与新的细胞靶蛋白结合及生物学意义，并发现若干HSV及其ICP34.5介导的宿主功能蛋白的磷酸化修饰，探究其在T细胞凋亡和激活信号转导中的可能机制。该项目的研究将对HSV逃避宿主特异性免疫反应机制提供证据，对控制病毒复发感染以及利用HSV-1作为溶癌载体等具指导意义。

单纯疱疹病毒I型（HSV-1）是疱疹病毒科（Herpesviridae）的重要成员，是一类具有包膜的双链DNA病毒。HSV-1在人群中感染极为普遍（85%~90%），以潜伏态和复发感染态交替存在，其感染与复发导致疾病。 HSV-1病毒基因组编码大约80多种蛋白，除了病毒的结构蛋白外，还有一些蛋白参与病毒与宿主的相互作用，在调节宿主细胞或蛋白的功能、维持或促进病毒的复制、逃逸宿主免疫监视等方面起着重要作用。.本项目的研究工作以探索HSV-1对宿主天然免疫反应和特异性免疫反应的拮抗作用机制为导向。1)通过质谱（Mass Spectrometry, MS）手段，鉴定了HSV-1的毒性因子ICP34.5在宿主细胞中的新的结合蛋白34.5BP即p32；2)证明了HSV-1感染中ICP34.5将p32定位于细胞核膜，促进病毒的出芽（egress）；3)发现了HSV-1感染有效抑制T细胞受体（TCR）介导的信号转导；4)发现了HSV-1 Us3通过降低T细胞的接头蛋白LAT（Linker of Activated T cells）的泛素化，从而抑制T细胞活化的分子机制。.该研究对了解HSV-1致病机理以及逃避宿主免疫监视的分子机制提供了新的依据，为今后更好地控制HSV的重复感染，并改造病毒载体提供了理论依据。