新型定量亲和色谱法研究CD-MOF与药物的主客分子识别动力学

Metal organic frameworks (MOF) have been recognized as a new generation of drug delivery system, however, little attention has been paid to the quality evaluation of MOF-drug delivery systems. In this regard, some research methods need to be developed to characterize the MOF-drug interactions to promote the development of this new drug delivery system. Based on the previous work about the interactions study of cyclodextrin-drug systems, this project will be focused on cyclodextrin-MOF (CD-MOF), and develop a novel quantitative affinity chromatography method with CD-MOF as stationary phase to investigate the host-guest molecular recognition kinetics, and to characterize the dissociation rate constant (koff) between CD-MOF and drug system, which will be compared with that calculated by molecular simulation. The influence of organic ligands, metal types, apertures and the sizes of MOF on the kinetic constants of koff and the relationship between koff and the properties of the CD-MOF drug delivery systems, e.g., drug loading efficiency, stability and release kinetics will be clarified so that to develop the quality evaluation method with koff as an index for CD-MOF drug delivery systems. This project develops methodology of novel quantitative affinity chromatography, and characterizes the release kinetics and quality of the CD-MOF drug delivery systems by host-guest molecular recognition kinetics, which provides a novel approach to the quality evaluation of new CD-MOF drug delivery systems.

金属有机骨架（MOF）是新一代药物输送载体，但对其质量评价研究较少，亟需开展药物-MOF相互作用的方法学研究，以促进MOF载药系统的研发。本课题在前期研究环糊精-药物相互作用动力学的基础上，以环糊精（CD）-MOF为研究对象，建立以CD-MOF为固定相的新型定量亲和色谱法，研究CD-MOF与药物的主客分子识别动力学特征，表征药物在CD-MOF给药系统中的解离速率常数 koff，并与用分子模拟技术计算所得的koff相比对，阐明有机配体、金属类型、孔径、MOF尺寸对koff的影响；研究koff与CD-MOF载药系统药剂学性能之间的关系，从而建立以koff为指标的CD-MOF给药系统质量评价方法，为药物选择和优化CD-MOF输送载体。本课题拟建立新型定量亲和色谱法，以主客分子识别动力学来表征CD-MOF给药系统的释放特征和质量，为CD-MOF新型给药系统的质量评价提供新方法。

环糊精-金属有机骨架（CD-MOF）是新一代药物输送载体，通过开展药物-MOF相互作用的研究，以促进MOF载药系统的研发。本项目的主要研究工作有：① 色谱在线快速评价γ-CD-MOF药物递送能力。以酮洛芬、芬布芬、地西泮为模型药物，考察不同色谱系统中药物在γ-CD-MOF柱的保留特征，再以γ-CD-MOF为载体进行药物递送实验，结果表明γ-CD-MOF的载药量与药物在γ-CD-MOF柱上保留强度呈正相关。药物在γ-CD-MOF柱上的保留行为对评价和优化合适的载药条件有一定的指导意义。② 多药γ-CD-MOF柱色谱行为与分子机制研究。对18种化合物在γ-CD-MOF柱上的保留行为进行考察，结合化合物的理化性质和分子模拟数值，表明化合物的形态、极性、分子尺寸对其保留行为起主要作用。γ-CD-MOF色谱柱具有亲和色谱和分子排阻色谱的双重特征。③ γ-CD-MOF给药系统的药剂学性能和动力学特征研究。选择23种药物进行药剂学性能考察，并表征γ-CD-MOF系统的载药量，同时选择在γ-CD-MOF柱上有良好洗脱的药物进行色谱分析，计算药物与γ-CD-MOF作用的koff值。结果表明，在最佳载药溶剂作流动相时，药物的koff与γ-CD-MOF的载药量没有明显相关性。④ 制剂内物质分布与原位定量分析方法学研究。以茶碱缓释微丸压片为研究对象，采用同步辐射光源显微成像技术（SR-μCT）研究多单元制剂内部结构，采取微区样品进行色谱定量分析，从而将物质的密度差异与色谱定量分析方法相结合，给出药物在片剂及微粒上的定量分布特征。⑤ 新型CL-MOF材料的研究。制备填装稳定性更优的 CL-MOF色谱柱并进行分离能力的考察，结果显示该色谱柱可对苯系物和多环芳烃进行良好分离。CL-MOF的药物递送能力考察结果表明，部分化合物在CL-MOF的载药量高于γ-CD-MOF，这对新型药物载体的开发有一定指导意义。