基于药物基因组学和定量药理学的甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎儿童的个体化用药研究

Methotrexate(MTX) is the first-line choice to treat Juvenile Idiopathic Arthritis(JIA) and Rheumatoid Arthritis(RA). However, It is difficult to give precise dosage to patients because of significant differences of MTX Pharmacokinetics and Pharmacodynamics between patients. Our early research established effective concentration of erythrocyte methotrexate polyglutamates(MTXPGn) for adult Chinese RA patients, and made it clear that genetic polymorphisms of RFC1, MDR1, FPGS, GGH and MTHFR had effect on MTXPGn concentration, efficiency and toxicity, which can be instructive to clinical. Pharmacometrics can build Population Pharmacokinetics model (PG-PPK) with genetic and non-genetic factors, which is able to quantize individual dosage relatively accurately at present. So far, domestic and foreign research on individual administration of JIA pediatric patients is just beginning. In order to find out “The critical reasons for individual variances in MTX of JIA pediatric patients and quantize the influence of these factors”, based on early research, this study will integrate Pharmacogenomics and Pharmacometrics, to explore an effective concentration of MTXPGn for JIA pediatric patients, and set up a Population Pharmacokinetics model to provide reference for individual administration on JIA pediatric patients.

甲氨蝶呤是治疗儿童幼年特发性关节炎（JIA）和成人类风湿性关节炎（RA）的一线用药。但其药动学、药效学个体差异大，给药剂量难把握。我们前期研究确立了中国成人RA患者中红细胞内甲氨蝶呤代谢物（MTXPGn）的有效浓度，明确了RFC1、MDR1、FPGS、GGH和MTHFR基因多态性对MTXPGn浓度、疗效及毒性有影响，对临床用药有一定的指导意义。定量药理学可纳入遗传及非遗传影响因素建立群体药动学模型（PG-PPK），是目前可以较精确定量个体化给药的一种方法。目前国内外有关JIA患儿的个体化用药研究尚处于起步阶段，为了明确“JIA患儿中甲氨蝶呤个体差异大的关键原因并量化这些因素的影响”，我们将在前期研究基础上，结合药物基因组学和定量药理学原理，探讨JIA患儿MTXPGn的有效浓度，并建立群体药动学模型，为JIA患儿的个体化用药提供参考。

甲氨蝶呤（MTX）是治疗儿童幼年特发性关节炎（JIA）和成人类风湿性关节炎（RA）的一线用药。但其药动学、药效学个体差异大，难以准确给药。因此急需建立相关浓度、疗效、毒性预测模型，为MTX个体化用药提供依据。本项目组按照研究计划，完成内容如下：1、本项目在前期研究的基础上，挖掘本医疗中心2008年1月至2018年10月近10年的JIA患儿的电子病历数据，总共有674例患者。根据纳排标准，最终纳入362例患儿。2、根据纳排标准，采集了67例JIA患儿的外周血标本，一部分用于检测基因型，一部分分离红细胞备于测定红细胞内甲氨蝶呤谷氨酸代谢物浓度。3、建立了MDR1 C3435T、RFC1 G80A、GGH C-401T、FPGS (rs1544105)G>A、MTHFR C677T、MTHFR A1298C基因型的PCR-RFLP检测方法。4、建立了红细胞内谷氨酸代谢物MTXPG1-7每一种代谢物的HPLC/MS/MS浓度检测方法。5、将基因检测方法推广应用于强直性脊柱炎患者，并完成分析相关基因多态性与MTX治疗强柱疗效和毒性的相关性。6、采用机器学习算法，分析362位JIA患儿的数据，建立和验证了MTX治疗JIA患儿的短期疗效的给药前及给药前后的预测模型。. 该项目组先后发表MTX相关文章：1篇SCI文章，1篇中文科技核心期刊文章。获得1项科技奖（广东省药学会医院药学科学技术奖二等奖）。获得3项优秀论文奖（亚太医学生物免疫学会（APAMBI）儿童免疫相关疾病高峰论坛大会论文报告二等奖；2020第25届广东省药师周大会优秀论文奖；《今日药学》杂志2017年优秀论文三等奖）。建立2项MTX治疗JIA早期疗效的预测模型，正在申请国家发明专利2项（专利申请号：201910843288.1和201910843303.2）。带教本科生，毕业3名；辅助培养在读研究生1名。