叶酸辅助因子对甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效的影响及其与甲氨蝶呤的群体药动/药效学研究

Methotrexate (MTX) is the anchor drug to treat rheumatoid arthritis (RA), but its mechanism is not clear, it also shows high variability in effectiveness and exhibits severe adverse effects in some RA patients. Now, dose optimization is still a time-consuming and trial-and-error process, which severely impeded MTX effectiveness and clinical outcome in some RA patients. Pharmacokinetic/pharmacodynamic and pharmacogenomic studies indicated that RBC MTXPGn concentration and gene polymorphism of enzymes related to the formation and activity of MTXPGn are related to MTX effectiveness, respectively. However, either can't predict MTX effectiveness to offer a dose-selection decision for MTX in RA patients. In vitro and in vivo studies indicated that folate cofactor may inhibit effectiveness of MTX, which was not considered in predicting MTX efficacy. To establish a better strategy of prediction, we will receive PK (RBC concentrations of MTXPGn and folate cofactor), PD (polymorphism of pharmacodynamic downstream key enzymes) profiles and values of DAS28 in RA patients dosed with MTX followed by analyzing correlation between these factors. We will identify the important factors affecting DAS28 value using population pharmacokinetics/ pharmacogenomics/ pharmacodynamics modeling method. The study will explore the effect of folate acid on MTX effectiveness as well as incorporate study content of the current two kinds of study, which is a new strategy to predict clinical effectiveness of MTX. We hope this study can contribute to explain mechanism of action for MTX and offer a foundation for individualized medicine of MTX in RA patients.

甲氨蝶呤（MTX）是治疗类风湿关节炎（RA）的基石药物，但其作用机理不明，治疗效果个体间变异大并可引起严重不良反应，“试错型”调整剂量并且调整周期长，这严重影响患者疗效及预后效果。PG和PKPD研究分别显示相关基因多态性和红细胞中MTX谷氨酸结合产物（MTXPGn）浓度与MTX疗效相关，但均无法定量预测疗效以科学调整剂量。体内外研究结果推测叶酸辅助因子可降低MTX疗效，但这尚未被用于预测疗效。为了更好地预测疗效，本课题拟在RA患者服用MTX后获取其PK（红细胞中MTXPGn/叶酸辅助因子浓度）/PD（PD环节关键酶的基因多态性）特征及临床评分（DAS28），机理性分析上述因素之间的相关性，并使用群体PK/PD模型法探索影响DAS28的重要因素。本文将机理性整合目前两类研究的内容，并新探索叶酸辅助因子的影响，是预测MTX疗效的新策略，有助于揭示MTX作用机理，为MTX个体化治疗奠定基础。

群体PK/PD模型法是用于定量描述时间-药物浓度曲线和时间-药物效应曲线及这两种曲线的关键影响因素的一种数学方法。该法可依据机理对动态数据进行逐层、综合分析（尚未见此类研究），避免传统多元线性回归法的缺陷，同时可以定量描述药物作用机理、并探索关键因素的影响和提早预测药物在特定患者体内的药效。因此，本课题首先建立了人血浆和红细胞中MTXPG1-5和FOLPG1-5浓度的HPLC-MS/MS检测方法，然后在RA患者体内进行了临床试验，收集RA患者体内的血液、生理生化病理指标、疗效终点指标，对RA患者体内的PK（MTXPG1-5和FOLPG1-5浓度）和PG（基因型）进行了检测。本课题还充分利用了定量药理学研究的优势，对RA患者体内的PK/PG/PD数据进行了模型化研究，探索RA患者体内PK/PG/PD的定量规律，部分研究结果发表在核心期刊，最终结果将非常有助于MTX治疗RA的个体化用药策略的制定。另外，基于本课题的研究规律和成果，本课题组还成功将类似的定量药理学规律应用于抗RA等创新药的早期临床开发中，很好地支持了三个创新药的早期临床开发工作，发表了3篇SCI文章（影响因子合计14分）。在以上研究的基础上，本课题组带教了两位博士生，均于2018年6月毕业，其分别获得2015年临床药理学年会和ISQP国际会议优秀壁报奖三等奖（刘洋）和特等奖（宋玲），发表多篇SCI文章。另外，本课题还积极支持定量药理学行业发展，在本课题资金的支持下积极参与了定量药理学相关的白皮书撰写工作，组织了第21次北京定量药理青年论坛活动《数据管理与CDISC培训班》。