血流输送的微生理模型及纳米药物载体靶向/脱靶作用研究

Nano-drug carriers and imaging agent that specifically target cancer are under vigorous development. Nano carriers have a tendency to accumulate inside tumor tissue containing rich neovasculature and leaky endothelial cell layer. However, in order to deliver drugs only to targeted cells, it is required to incorporate targeting molecules that can bind and initiate uptake by specific cells in vivo. But such targeting activities are very likely to be comprmised by nonspecific binding, adsorption, phagocytosis and clearance by plasma proteins and leucocytes during circulation. They were called as off-target effects. We propose to setup up a flow based in vitro micro physiological system to imitate the in vivo conditions and study the different targeting/off-target effects. We hope the findings and understandings will help us to optimise nano-carriers system for viable applications in cancer diagnosis and treatment.

针对肿瘤的纳米药物载体和影像探针的研究是国内外学术界和终端用户都关注的热点，肿瘤组织中新生血管的异常生长，使纳米载体在其中停留和透过的几率大大增加，而提高肿瘤组织中停留的药物浓度。但为了进一步实现只针对疾病细胞的定向药物输送，则需要设计分子靶向的载体系统，促成载体与靶标细胞的特异性结合和药物释放。但这一过程往往受到体内各种复杂环境的影响，特别是在经血流输送过程中，血浆蛋白的吸附以及与血细胞的相互作用，都可能破坏纳米靶向载体的结构和靶向结合能力，这些被统称为脱靶作用，是纳米靶向载体开发和应用于疾病诊断和治疗的瓶颈问题。本课题希望通过建立一系列在体外模拟（人）体内生理条件的流动池模型系统，研究纳米载体注射后经血流输送过程中吸附、结合、吞噬、清除等各种脱靶作用和期望的靶向作用之间的关系，探索应用载体设计和优化调控靶向/脱靶作用的可能性，进而为开发更有效和可控的体内靶向载体提供依据。

在本课题研究中，我们以脂质体为模型，对纳米药物载体在肿瘤组织中的EPR效应，以及基于主动靶向原理提高与特定细胞的相互作用，进行了深入的研究。特别是针对抗体靶向脂质体在经血流输送过程中，与血浆蛋白的作用，与血细胞的相互作用，与肝细胞的作用，与脾脏以及淋巴组织中的免疫细胞的作用，建立了模拟生理条件和过程的体外细胞模型（微生理模型），确认了纳米载体的粒径、表面电位、PEG修饰密度、抗体修饰密度、以及药物从载体中的释放特性等，对药物在体内的PK以及其在靶和脱靶效应（PD）的影响，并应用这些模型，对载体的组成及其物理化学性质进行了优化，发展了一系列具有较好应用前景的体内靶向药物载体。