MEK1/2-HDAC双重抑制剂的研究

蛋白激酶抑制剂和HDAC抑制剂在具有较高抗肿瘤活性的同时也有一定副作用。在抗肿瘤治疗越来越依靠网络生物学知识和多药联用实践的背景下，文献提示联合抑制蛋白激酶和HDAC靶点可能成为抗肿瘤药物设计的一个新趋势。多项研究证明蛋白激酶MEK1/2（MAPK通路主要蛋白激酶靶点之一）抑制剂和HDAC抑制剂具有协同抗肿瘤效果。从分子结构分析，我们发现部分高选择性MEK1/2抑制剂可能和HDAC活性片段融合，产生新型MEK1/2-HDAC双重抑制剂，从机理上一定程度地避免蛋白激酶和HDAC抑制剂各自的缺点。我们将从已知晶体结构出发，通过计算机辅助设计新型MEK1/2-HDAC双重抑制剂，发展有机合成方法构建化合物库，建立生物筛选手段，发现苗头化合物并进行构效关系分析和结构优化。本项目试图发现若干活性较好且具自主知识产权的先导化合物，为基于网络的肿瘤化疗提供新的信息，并为发现新型抗肿瘤药物打下坚实的基础。

1）首次探索了MEK-HDAC双重抑制剂的设计、合成、以及初步构效关系，发现了几个有潜在开发价值的苗头化合物。.2）合成了200多个化合物的小库，发现了Zll-041和Zll-204两个选择性HDAC抑制剂先导化合物，并开展了丰富的成药性研究，获得了支持进一步新药研发的大量数据。.3）在上述工作中，开发了多个合成新方法，并发表和申请了多篇论文和专利。