木果楝果实中墨西哥交酯型柠檬苦素及其衍生物的抗肿瘤构效关系研究

Natural products are an abundant source of diverse bioactive metabolites. Chemical study on various natural products has provided the impetus to great advances in organic chemistry, and led to new discovery of diverse natural scaffolds which were used as lead compounds for the drug discovery. Our research is based on the antitumor limonoids isolated from Xylocarpus granatum, use the 9,10-seco and 1,9-diketone mexicanolide-type limonoids which had more potential antitumor activities than Cisplatin and Taxol to A549, RERF-LC-jk, and PC-6 cell lines and no toxicity to nomal cell lines as lead compounds; and try to designed and synthesized a serial derivates by modefing the lead compounds. On the basis of screening the activities of all natural and synthesized mexicanolide-type limonoids on cell level, we will explore the relationship between structures and activities, and demonstrate the mechanisms of antitumor activities, and pave the way for design and synthesiz new limonoids with improved activities and develop new antitumor drugs with highly effective and less toxicity.

寻找结构新颖、活性强、毒性低的天然活性物质作为先导化合物，并进一步优化其结构，已成为当前开发抗肿瘤新药的一种非常有效的和极其重要的模式。本课题拟在发掘木果楝中活性抗肿瘤柠檬苦素类化合物的基础上，以从木果楝中分离鉴定并筛选到的对于多种肿瘤细胞具有显著抑制作用，尤其是对人肺部肿瘤A549、RERF-LC-jk和PC-6细胞敏感性强于顺铂和紫杉醇而对正常细胞无毒的9,10-开裂且具有1,9-二酮基的墨西哥交酯型柠檬苦素类化合物作为先导化合物，对其进行结构改造，设计合成系列衍生物；并从细胞水平对所有天然的以及合成的墨西哥交酯型柠檬苦素类化合物进行活性筛选，观察墨西哥交酯型柠檬苦素衍生物对肿瘤细胞的抑制作用，总结构-效关系，初步探讨此类化合物对肿瘤抑制的作用机制，为进一步设计合成新的强效柠檬苦素类化合物和开发拥有自主知识产权的高效低毒抗肿瘤药物奠定基础。

本项目在国家自然基金(81241101)的资助下，综合利用硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶柱色谱、薄层制备色谱，高效液相色谱等多种分离方法和技术手段，从木果楝（Xylocarpus granatum Koenig.）中分离鉴定48个柠檬苦素类化合物，其中新发现并完成结构鉴定新化合物20个。这些化合物包括1个自然界罕见的柠檬苦素Xylomexicanin E，并通过一维和二维核磁共振技术确定了他的平面结构和立体结构，分析了他们在生物体中可能的生物合成途径。体外生物活性筛选表明化合物Xylomexicanin C 对人乳腺癌细胞系KT有较强的细胞毒性(IC50 4.60 M)。另外还分离鉴定了10个已知的柠檬苦素类xylomexicanin A, xylogranatin D, hainangranatumin A, xylogranatin C, hainangranatumin C, xylocarpin H, xyloccensin K, piscidinol G, xylocarpin G, hydroxydammarenone-Ⅱ and stigmasterol。我们还分离鉴定了一个新柠檬苦素类化合物xylocartin C。其他13个新化合物Xylocartins H-T正在投稿中。.在本项目实施一年来共发表SCI论文8篇，已经投稿或接收待发表SCI论文3篇，最高影响因子41.298。出版专著一部（化学工业出版社）。利用本研究课题培养博士生一名和硕士生一名。